骨および軟部肉腫の生存者における化学療法の長期神経毒性効果。後ろ向き研究

提案されたプロジェクトの目的は、小児の骨または軟部組織の生存者 (UZ Leuven で 1992 年から 2014 年の間に治療を受けた) における補助全身多剤化学療法 (シスプラチン、アントラサイクリン、ビンクリスチン、メトトレキサート、アルキル化剤) の長期的な影響を研究することです。断面設計における高度な磁気共鳴（MR）イメージング技術と組み合わせた神経心理学的検査を使用した、神経認知機能に関する組織肉腫。 研究の大部分は、神経心理学的転帰または構造イメージングのいずれかに焦点を当てています。 このプロジェクトでは、両方の方法論を組み合わせたいと考えています。 MRは主に白質の微細構造の変化と脳の接続性の違いに焦点を当てますが、神経心理学的テストでは幅広い認知機能を評価します. 得られた MR パラメーターと神経心理学的テスト結果から、提案された研究は次の研究課題に答えたいと考えています。

1. 小児骨肉腫または軟部肉腫の生存者の化学療法曝露に関連する神経認知機能および行動に微妙な違いはありますか?
2. 化学療法曝露後の認知機能の微妙な認知の違いに関連する可能性のある形態学的/機能的MRパラメーターの違いはありますか? 構造的治療によるWM損傷を検出できますか? グループ間の休息中の脳の神経活動/接続性の違いを見ることができますか?
3. 得られた形態学的/機能的MRパラメータと神経心理学的検査結果の間に相関関係はありますか?
4. 白質の微細構造の違いと、性別、診断時の年齢、治療期間の間に相関関係はありますか?

これらの質問に答えるために、次の測定を実装します。

• コンピュータ化されたアムステルダムの神経心理学的タスク (ANT) システムから、単純な運動反応時間、持続的、集中的、分割された注意、抑制制御、認知の柔軟性、および運動協調をテストします。
• 特定の言語聴覚記憶および非言語視覚空間記憶機能は、16歳未満の被験者の場合はChildren's Memory Scale（CMS）によって登録され、16歳以上の被験者の場合は聴覚言語学習テストおよびReyビジュアルデザイン学習テストで登録されます。年。 年齢調整された標準化された基準は、各テストで利用できます。
• BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) は、学校 (5 ～ 17 歳)、職場 (+18 歳)、および家庭 (5 ～ 17 歳および +18 歳) 環境における実行機能を調査します。
• 知的機能の評価は、6 歳から 16 歳までの患者向けの Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) と 17 歳以上の青年向けの Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) で構成されています。
• 生活の質は、若年成人向けの一般的な PEDSQL バージョンによって調査されます。
• 内在化、外在化、および全体的な問題に関するアッヘンバッハのアンケート (子供の行動チェックリスト、教師レポート フォーム、青少年の自己レポート フォーム、大人の行動チェックリスト、大人の自己レポート フォーム) 項目は、親、教師または親戚、および患者自身によって記入されます。
• すべての参加者は、Spielberger State-Trait Anxiety Inventory と Beck Depression Inventory-II を完成させます。

現在、小児の骨および脳腫瘍患者 (NKP21/22c、National Cancer Plan Onkelinx) および先天性心疾患 (IWT-TBM、3M110068) の子供、または小児集中治療室で治療されている子供の神経認知フォローアップもベースになっています。このテスト用バッテリー。 これらすべてのテストとアンケートは、さまざまな小児集団の神経認知発達と生活の質を定量化するために広く説明され、使用されています。 テストは、治療終了から少なくとも 1 年後に実施されます。

化学療法治療の神経毒性作用の可能性のある神経基質を研究するためのMRIイメージング 詳細な認知および行動評価と組み合わせた高度なMRニューロイメージング技術が使用されます。 すべての被験者は、UZ Leuven の放射線科にある 32 チャンネル フェーズド アレイ ヘッド コイルを備えた同じ 3T Philips スキャナーで画像化されます。 ニューロ イメージングは​​、白質 (WM) の微細構造を調べるための 3D T1 強調 FLAIR および高度な拡散強調画像 (DWI) と、安静時の脳のニューロン活動を視覚化するための安静時ファンクショナル MRI (rfMRI) で構成されます (目を閉じて検査)。 .

1. DWI - 水分子の自己拡散を介して WM アーキテクチャの可視化と特徴付けを可能にする技術 - により、WM 微細構造における潜在的な化学療法誘発変化を研究することができます。 WM 構造への損傷 (例えば、軸索の喪失や脱髄) は、分数異方性 (FA)、平均拡散率 (MD)、拡散尖度などの定量的 DWI パラメータを変化させる可能性があります。
2. rfMRI は、電気的にアクティブなニューロンの近くの血管応答を使用して、脳の活動を間接的に視覚化し、安静時のさまざまな脳領域間の接続を判断できるようにします。

提案されたスキャン プロトコルの期間は最大 45 分です。

統計分析 神経心理学的パフォーマンス 生存者の神経認知測定のパフォーマンスは、ANOVA を使用して、年齢が一致する対照群と比較され、参照としての対照と共変量としての STAI および BDI スコアとの単純な対比が行われます。 部分イータ 2 乗 (hp2) が計算され、効果サイズが推定されます (弱い効果: ηp²≈0.03; 中程度: ηp²≈0.06; 大きい: ηp²≥0.14)。 Cohen の d は単純な対比に使用されます (小さな効果: 0.2 < d < 0.3; 中: 0.3 < d < 0.8; 大: d> 0.8)。 その後の分析は、生存者が年齢をマッチさせた対照群よりも有意に低い値を示した神経認知測定値に対してのみ実施されます。 これらの神経心理学的スコアに対する予測因子（治療グループ、性別、治療年齢、治療期間、社会経済的状態）の独立した効果は、反復測定混合効果回帰モデルで分析されます。

イメージング 最先端の画像分析アプローチを適用して、取得した脳画像を処理および分析し、研究グループ間の構造的白質または安静状態の脳活動の違いを文書化します。 DTI 画像は、Explore DTI、社内で開発されたソフトウェア、およびボクセルベースの統計分析を使用して処理および分析されます。 さらに、生存者の神経認知測定のパフォーマンスと FA および MD マップの違いを、ANOVA を使用して、年齢と性別を一致させた対照群と比較し、参照としての対照と共変量としての STAI および BDI スコアとの単純な対比を行います。 シードベースの分析と独立成分分析 (ICA) を適用して、静止状態の fMRI データを分析します。 得られた MRI パラメーターと神経認知テストのパフォーマンスとの関連性は、(ボクセルベースの) 相関分析を使用して調査されます。 これらの神経心理学的および画像スコアに対する予測因子（治療グループ、性別、治療年齢、治療期間、社会経済的状態）の独立した効果は、反復測定混合効果回帰モデルで分析されます。

サンプルサイズと検出力 研究対象者は、UZLeuven の小児血液腫瘍学センターから募集されます。 このプロジェクトの期間内に 30 人の患者を募集する予定です。 年齢と性別が一致する健康な対照群 (n=30) が含まれます。 社会経済、学校や仕事のステータスなどの人口統計学的特性が評価されます。

これまでのところ、骨または軟部組織の肉腫における化学療法の認知機能への影響についてはほとんど知られていないため、基本的な検出力の計算を実行することは困難です。 小児期の骨または軟部肉腫の生存者を 30 人募集する予定です。 これらの数値を考慮に入れ、化学療法を受けた小児ALL患者の白質FAの変化と認知の変化を報告した以前の研究に基づいて、98.54%の検出力で認知課題の1標準偏差の差を検出できます(1 -tailed、α=0.05)。 白質 FA の変化の場合、検出力は 98% になります。