Efectos neurotóxicos a largo plazo de la quimioterapia en sobrevivientes de sarcomas óseos y de tejidos blandos. Un estudio retrospectivo

El objetivo del proyecto propuesto es estudiar el impacto a largo plazo de la quimioterapia multiagente sistémica adyuvante (cisplatino, antraciclinas, vincristina, metotrexato, agentes alquilantes) en sobrevivientes (tratados entre 1992 y 2014 en UZ Leuven) de hueso o blando pediátrico. sarcomas tisulares sobre el funcionamiento neurocognitivo utilizando pruebas neuropsicológicas en combinación con técnicas avanzadas de imágenes por resonancia magnética (RM) en un diseño transversal. La mayoría de los estudios se centran en los resultados neuropsicológicos o en las imágenes estructurales. En este proyecto queremos combinar ambas metodologías. La RM se centrará principalmente en los cambios microestructurales en la materia blanca y las diferencias en la conectividad cerebral, mientras que con nuestras pruebas neuropsicológicas evaluaremos una amplia gama de funciones cognitivas. A partir de los parámetros de RM obtenidos y los resultados de las pruebas neuropsicológicas, el estudio propuesto quiere responder a las siguientes preguntas de investigación:

1. ¿Existen diferencias sutiles en la función neurocognitiva y el comportamiento relacionado con la exposición a la quimioterapia para los sobrevivientes de sarcomas pediátricos de huesos o tejidos blandos?
2. ¿Existen diferencias en los parámetros de RM morfológicos/funcionales que podrían relacionarse con diferencias cognitivas sutiles en el funcionamiento cognitivo después de la exposición a la quimioterapia? ¿Podemos detectar lesiones de WM inducidas por el tratamiento estructural? ¿Podemos ver diferencias en la actividad/conectividad neuronal cerebral durante el descanso entre los grupos?
3. ¿Existe una correlación entre los parámetros de RM morfológicos/funcionales obtenidos y los resultados de las pruebas neuropsicológicas?
4. ¿Existe una correlación entre la posible diferencia en la microestructura de la sustancia blanca y el sexo, la edad en el momento del diagnóstico y la duración del tratamiento?

Para responder a estas preguntas, implementaremos las siguientes medidas:

• Desde el sistema computarizado Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) probaremos el tiempo de reacción motora simple, la atención sostenida, focalizada y dividida, el control inhibitorio y la flexibilidad cognitiva y la coordinación motora.
• Se registrará el funcionamiento de la memoria auditiva verbal específica y la memoria visoespacial no verbal mediante la Escala de Memoria Infantil (CMS) para los sujetos menores de 16 años y con el test de aprendizaje verbal auditivo y el test de aprendizaje del diseño visual de Rey para los sujetos mayores de 16 años. años. Las normas estandarizadas ajustadas por edad están disponibles para cada prueba.
• El BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) explora el funcionamiento ejecutivo en la escuela (5-17 años), el trabajo (+18 años) y el hogar (5-17 años y +18 años).
• La evaluación del funcionamiento intelectual consiste en la Escala de Inteligencia para Niños de Wechsler (WISC-III) para pacientes entre 6 y 16 años y la Inteligencia para Adultos de Wechsler (WAIS-III) para adolescentes de 17 años o más.
• La calidad de vida será investigada por la versión genérica de PEDSQL para adultos jóvenes.
• Los ítems de los cuestionarios de Achenbach (Child Behavior Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) para internalizar, externalizar y problemas totales serán llenados por los propios padres, maestros o familiares y pacientes.
• Todos los participantes completarán el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo de Spielberger y el Inventario de Depresión de Beck-II.

Actualmente, también se basa el seguimiento neurocognitivo de pacientes pediátricos con tumores óseos y cerebrales (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) así como de niños con cardiopatías congénitas (IWT-TBM, 3M110068) o tratados en una unidad de cuidados intensivos pediátricos. en esta batería de prueba. Todas estas pruebas y cuestionarios se han descrito y utilizado ampliamente para cuantificar el desarrollo neurocognitivo y la calidad de vida en diversas poblaciones pediátricas. Las pruebas se realizarán al menos un año después de finalizar el tratamiento.

Imágenes por resonancia magnética para estudiar el sustrato neural de los posibles efectos neurotóxicos del tratamiento con quimioterapia Se utilizarán técnicas avanzadas de neuroimagen por resonancia magnética en combinación con la evaluación cognitiva y conductual detallada. Se tomarán imágenes de todos los sujetos en el mismo escáner Philips 3T con una bobina principal de matriz en fase de 32 canales, ubicada en el departamento de radiología de UZ Leuven. Las neuroimágenes consisten en imágenes FLAIR potenciadas en T1 3D e imágenes ponderadas por difusión avanzada (DWI), para examinar la microestructura de la sustancia blanca (WM), y resonancia magnética funcional en estado de reposo (rfMRI) para visualizar la actividad neuronal del cerebro en reposo (examen con los ojos cerrados) .

1. DWI, una técnica que permite la visualización y caracterización de la arquitectura de WM a través de la autodifusión de moléculas de agua, nos permite estudiar los posibles cambios inducidos por la quimioterapia en la microestructura de WM. El daño a las estructuras de WM, por ejemplo, la pérdida axonal o la desmielinización, puede cambiar los parámetros DWI cuantitativos, como la anisotropía fraccional (FA), la difusividad media (MD) y la curtosis de difusión.
2. rfMRI utiliza la respuesta vascular cercana a las neuronas eléctricamente activas para visualizar indirectamente la actividad cerebral y nos permite determinar la conectividad entre las diferentes regiones del cerebro en reposo.

La duración del protocolo de exploración propuesto es de un máximo de 45 minutos.

Análisis estadísticos Rendimiento neuropsicológico El rendimiento de las medidas neurocognitivas de los supervivientes se comparará con un grupo de control de la misma edad utilizando ANOVA y contrastes simples con controles como referencia y puntuaciones STAI y BDI como covariables. Se calculará la eta cuadrada parcial (hp2) para estimar los tamaños del efecto (efecto débil: ηp²≈0.03; moderado: ηp²≈0,06; grande: ηp²≥0.14). Se utilizará la d de Cohen para contrastes simples (pequeño efecto: 0,2 < d < 0,3; medio: 0,3 < d < 0,8; grande: d> 0,8). Los análisis posteriores se realizan solo en aquellas medidas neurocognitivas en las que los sobrevivientes demostraron valores significativamente más bajos que el grupo de control de la misma edad. Los efectos independientes de los predictores (grupo de tratamiento, sexo, edad en el tratamiento, duración del tratamiento y nivel socioeconómico) sobre esta puntuación neuropsicológica se analizarán con un modelo de regresión de efectos mixtos de medidas repetidas.

Se aplican enfoques de análisis de imágenes de última generación para procesar y analizar las imágenes cerebrales adquiridas y para documentar las diferencias en la sustancia blanca estructural o la actividad cerebral en estado de reposo entre los grupos de estudio. Las imágenes DTI se procesarán y analizarán utilizando explore DTI, software desarrollado internamente y análisis estadístico basado en vóxeles. Además, el rendimiento en las medidas neurocognitivas y las diferencias en los mapas de FA y MD de los sobrevivientes se compararán con un grupo de control emparejado por edad y sexo utilizando ANOVA y contrastes simples con controles como referencia y puntajes STAI y BDI como covariables. Se aplicarán análisis basados ​​en semillas y análisis de componentes independientes (ICA) para analizar los datos de fMRI en estado de reposo. La asociación entre los parámetros de resonancia magnética obtenidos y el rendimiento en las pruebas neurocognitivas se investigará mediante un análisis de correlación (basado en vóxeles). Los efectos independientes de los predictores (grupo de tratamiento, sexo, edad en el tratamiento, duración del tratamiento y nivel socioeconómico) sobre estas puntuaciones neuropsicológicas y de imagen se analizarán con un modelo de regresión de efectos mixtos de medidas repetidas.

Tamaño de la muestra y potencia Los sujetos del estudio se reclutan del centro de hemato-oncología pediátrica en UZLeuven. Esperamos reclutar 30 pacientes dentro del marco de tiempo de este proyecto. Se incluirá un grupo de control sano (n=30) emparejado por edad y sexo. Se evalúan características demográficas como situación socioeconómica, escolar y laboral.

Es difícil realizar un cálculo de potencia fundamental, porque hasta ahora se sabe poco sobre el impacto de la quimioterapia en los sarcomas de tejidos blandos o óseos en el funcionamiento cognitivo. Esperamos reclutar a 30 sobrevivientes de sarcoma óseo o de tejido blando en la infancia. Si tomamos en cuenta estos números y nos basamos en estudios previos que informaron cambios en la FA de la sustancia blanca y cambios cognitivos en pacientes con LLA infantil que recibieron quimioterapia, tendríamos un poder del 98,54 % para detectar una diferencia de 1 desviación estándar en las tareas cognitivas (1 -cola, α=0.05). Para los cambios de FA de la materia blanca, tendríamos una potencia del 98%.