Effetti neurotossici a lungo termine della chemioterapia nei sopravvissuti ai sarcomi delle ossa e dei tessuti molli. Uno studio retrospettivo

Lo scopo del progetto proposto è studiare l'impatto a lungo termine della chemioterapia sistemica multiagente adiuvante (cisplatino, antracicline, vincristina, metotrexato, agenti alchilanti) nei sopravvissuti (trattati tra il 1992 e il 2014 presso l'UZ Leuven) di osso pediatrico o molle sarcomi tissutali sul funzionamento neurocognitivo utilizzando test neuropsicologici in combinazione con tecniche avanzate di imaging di risonanza magnetica (RM) in un disegno trasversale. La maggior parte degli studi si concentra sugli esiti neuropsicologici o sull'imaging strutturale. In questo progetto vogliamo combinare entrambe le metodologie. La RM si concentrerà principalmente sui cambiamenti microstrutturali nella sostanza bianca e sulle differenze nella connettività cerebrale, mentre con i nostri test neuropsicologici valuteremo un'ampia gamma di funzioni cognitive. Dai parametri MR ottenuti e dai risultati dei test neuropsicologici, lo studio proposto vuole rispondere alle seguenti domande di ricerca:

1. Ci sono sottili differenze nella funzione neurocognitiva e nel comportamento correlato all'esposizione alla chemioterapia per i sopravvissuti ai sarcomi pediatrici delle ossa o dei tessuti molli?
2. Ci sono differenze nei parametri morfologici/funzionali del MR che potrebbero essere correlati a sottili differenze cognitive nel funzionamento cognitivo dopo l'esposizione alla chemioterapia? Possiamo rilevare lesioni da WM indotte dal trattamento strutturale? Possiamo vedere differenze nell'attività/connettività neurale del cervello durante il riposo tra i gruppi?
3. Esiste una correlazione tra i parametri di RM morfologico/funzionali ottenuti ei risultati dei test neuropsicologici?
4. Esiste una correlazione tra la possibile differenza nella microstruttura della sostanza bianca e il sesso, l'età alla diagnosi e la durata del trattamento?

Per rispondere a queste domande, implementeremo le seguenti misure:

• Dal sistema computerizzato Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) testeremo il tempo di reazione motoria semplice, l'attenzione sostenuta, focalizzata e divisa, il controllo inibitorio e la flessibilità cognitiva e la coordinazione motoria.
• La memoria verbale-uditiva specifica e il funzionamento della memoria non verbale, visuo-spaziale saranno registrati mediante la Children's Memory Scale (CMS) per i soggetti di età inferiore ai 16 anni e con il test di apprendimento verbale uditivo e il test di apprendimento del design visivo Rey per i soggetti di età superiore ai 16 anni anni. Per ogni test sono disponibili norme standardizzate adeguate all'età.
• Il BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) esplora il funzionamento esecutivo negli ambienti scolastici (5-17 anni), lavorativi (+18 anni) e domestici (5-17 anni e +18 anni).
• La valutazione del funzionamento intellettivo consiste nella Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) per i pazienti di età compresa tra 6 e 16 anni e nella Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) per gli adolescenti di età pari o superiore a 17 anni.
• La qualità della vita sarà studiata dalla versione generica PEDSQL per giovani adulti.
• I questionari Achenbach (Child Behavior Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) per l'interiorizzazione, l'esternalizzazione e i problemi totali saranno compilati dai genitori, dall'insegnante o dai parenti e dai pazienti stessi.
• Tutti i partecipanti completeranno lo Spielberger State-Trait Anxiety Inventory e il Beck Depression Inventory-II.

Attualmente si basa anche il follow-up neurocognitivo dei pazienti pediatrici con tumore osseo e cerebrale (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) e dei bambini con cardiopatia congenita (IWT-TBM, 3M110068) o trattati in un'unità di terapia intensiva pediatrica su questa batteria di prova. Tutti questi test e questionari sono stati ampiamente descritti e utilizzati per quantificare lo sviluppo neurocognitivo e la qualità della vita in varie popolazioni pediatriche. Il test verrà eseguito almeno un anno dopo la fine del trattamento.

Imaging MRI per studiare il substrato neurale dei possibili effetti neurotossici del trattamento chemioterapico Verranno utilizzate tecniche avanzate di neuroimaging RM in combinazione con la dettagliata valutazione cognitiva e comportamentale. Tutti i soggetti verranno sottoposti a imaging sullo stesso scanner Philips 3T con una bobina principale phased-array a 32 canali, situata nel dipartimento di radiologia dell'UZ Leuven. Il neuroimaging consiste in FLAIR 3D pesato in T1 e imaging pesato in diffusione avanzato (DWI), per esaminare la microstruttura della materia bianca (WM) e MRI funzionale in stato di riposo (rfMRI) per visualizzare l'attività neuronale del cervello a riposo (esame con gli occhi chiusi) .

1. DWI - una tecnica che consente la visualizzazione e la caratterizzazione dell'architettura WM attraverso l'auto-diffusione delle molecole d'acqua - ci permette di studiare i potenziali cambiamenti indotti dalla chemioterapia nella microstruttura WM. I danni alle strutture della WM, ad esempio la perdita assonale o la demielinizzazione, possono modificare i parametri quantitativi DWI come l'anisotropia frazionaria (FA), la diffusività media (MD) e la curtosi da diffusione.
2. rfMRI utilizza la risposta vascolare vicino ai neuroni elettricamente attivi per visualizzare indirettamente l'attività cerebrale e ci consente di determinare la connettività tra le diverse regioni cerebrali a riposo.

La durata del protocollo di scansione proposto è di massimo 45 minuti.

Analisi statistiche Prestazioni neuropsicologiche Le prestazioni sulle misure neurocognitive dei sopravvissuti saranno confrontate con un gruppo di controllo di pari età utilizzando ANOVA e semplici contrasti con controlli come riferimento e punteggi STAI e BDI come covariate. L'eta al quadrato parziale (hp2) sarà calcolata per stimare le dimensioni dell'effetto (effetto debole: ηp²≈0.03; moderato: ηp²≈0.06; grande: ηp²≥0.14). La d di Cohen sarà usata per contrasti semplici (effetto piccolo: 0.2 < d < 0.3; medio: 0.3 < d < 0.8; grande: d> 0.8). Le analisi successive sono condotte solo su quelle misure neurocognitive in cui i sopravvissuti hanno dimostrato valori significativamente inferiori rispetto al gruppo di controllo di pari età. Gli effetti indipendenti dei predittori (gruppo di trattamento, sesso, età al trattamento, durata del trattamento e stato socioeconomico) su questi punteggi neuropsicologici saranno analizzati con un modello di regressione a effetti misti a misure ripetute.

Imaging Vengono applicati approcci di analisi delle immagini all'avanguardia per elaborare e analizzare le immagini cerebrali acquisite e per documentare le differenze nella materia bianca strutturale o nell'attività cerebrale in stato di riposo tra i gruppi di studio. Le immagini DTI saranno elaborate e analizzate utilizzando explore DTI, software sviluppato internamente e analisi statistiche basate su voxel. Inoltre, le prestazioni sulle misure neurocognitive e le differenze nelle mappe FA e MD dei sopravvissuti saranno confrontate con un gruppo di controllo abbinato per età e sesso utilizzando ANOVA e semplici contrasti con controlli come riferimento e punteggi STAI e BDI come covariate. L'analisi basata sui semi e l'analisi delle componenti indipendenti (ICA) saranno applicate per analizzare i dati fMRI dello stato di riposo. L'associazione tra i parametri MRI ottenuti e le prestazioni sui test neurocognitivi sarà studiata utilizzando l'analisi di correlazione (basata su voxel). Gli effetti indipendenti dei predittori (gruppo di trattamento, sesso, età al trattamento, durata del trattamento e stato socioeconomico) su questi punteggi neuropsicologici e di imaging saranno analizzati con un modello di regressione a effetti misti a misure ripetute.

Dimensione e potenza del campione I soggetti dello studio vengono reclutati dal centro emato-oncologico pediatrico di UZLeuven. Prevediamo di reclutare 30 pazienti entro i tempi di questo progetto. Verrà incluso un gruppo di controllo sano (n=30) abbinato per età e sesso. Vengono valutate le caratteristiche demografiche come lo stato socio-economico, scolastico e lavorativo.

È difficile eseguire un calcolo della potenza fondamentale, perché finora si sa poco sull'impatto della chemioterapia nei sarcomi ossei o dei tessuti molli sul funzionamento cognitivo. Prevediamo di reclutare 30 sopravvissuti al sarcoma osseo o dei tessuti molli durante l'infanzia. Se prendiamo in considerazione questi numeri e sulla base di studi precedenti che riportano cambiamenti di FA della sostanza bianca e cambiamenti cognitivi nei pazienti con LLA infantile che hanno ricevuto la chemioterapia, avremmo un potere del 98,54% per rilevare una differenza di 1 deviazione standard sui compiti cognitivi (1 -coda, α=0.05). Per i cambiamenti FA della sostanza bianca, avremmo una potenza del 98%.