Neurotoxische effecten op lange termijn van chemotherapie bij overlevenden van bot- en wekedelensarcomen. Een retrospectieve studie

Het doel van het voorgestelde project is de langetermijnimpact te bestuderen van adjuvante systemische chemotherapie met meerdere middelen (cisplatine, anthracyclines, vincristine, methotrexaat, alkylerende middelen) bij overlevenden (behandeld tussen 1992 en 2014 in UZ Leuven) van pediatrische bot- of weke delen. weefselsarcomen op neurocognitief functioneren met behulp van neuropsychologische tests in combinatie met geavanceerde magnetische resonantie (MR) beeldvormingstechnieken in een cross-sectioneel ontwerp. De meeste onderzoeken richten zich op neuropsychologische uitkomsten of structurele beeldvorming. In dit project willen we beide methodieken combineren. MR zal zich voornamelijk richten op microstructurele veranderingen in witte stof en verschillen in hersenconnectiviteit, terwijl we met onze neuropsychologische tests een breed scala aan cognitief functioneren zullen beoordelen. Op basis van de verkregen MR-parameters en neuropsychologische testresultaten wil de voorgestelde studie de volgende onderzoeksvragen beantwoorden:

1. Zijn er subtiele verschillen in neurocognitieve functie en gedrag gerelateerd aan blootstelling aan chemotherapie voor overlevenden van pediatrische bot- of wekedelensarcomen?
2. Zijn er verschillen in morfologische/functionele MR-parameters die verband kunnen houden met subtiele cognitieve verschillen in cognitief functioneren na blootstelling aan chemotherapie? Kunnen we structurele, door behandeling veroorzaakte WM-verwondingen detecteren? Kunnen we verschillen zien in neurale activiteit/connectiviteit van de hersenen tijdens rust tussen de groepen?
3. Is er een correlatie tussen de verkregen morfologische/functionele MR-parameters en neuropsychologische testresultaten?
4. Is er een verband tussen het mogelijke verschil in microstructuur van de witte stof en geslacht, leeftijd bij diagnose en duur van de behandeling?

Om deze vragen te beantwoorden, voeren we de volgende metingen uit:

• Vanuit het gecomputeriseerde Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) systeem gaan we eenvoudige motorische reactietijd, aanhoudende, gefocuste en verdeelde aandacht, remmende controle en cognitieve flexibiliteit en motorische coördinatie testen.
• Specifiek verbaal-auditief geheugen en non-verbale, visueel-ruimtelijke geheugenfunctie worden geregistreerd met de Children's Memory Scale (CMS) voor proefpersonen jonger dan 16 jaar en met de auditieve verbale leertest en de Rey visual design learning-test voor proefpersonen ouder dan 16 jaar jaar. Voor elke test zijn voor leeftijd aangepaste gestandaardiseerde normen beschikbaar.
• De BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) onderzoekt de executieve functies op school (5-17 jaar), op het werk (+18 jaar) en thuis (5-17 jaar en +18 jaar).
• De beoordeling van het intellectueel functioneren bestaat uit de Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) voor patiënten tussen 6 en 16 jaar en de Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) voor adolescenten van 17 jaar of ouder.
• De kwaliteit van leven zal worden onderzocht met de generieke PEDSQL-versie voor jongvolwassenen.
• De Achenbach-vragenlijsten (checklist gedrag kind, rapportageformulier leraar, formulier zelfrapportage jeugd, checklist gedrag volwassen, volwassen zelfrapportageformulier) items voor internaliserende, externaliserende en totale problemen zullen door de ouders, leraar of familieleden en patiënten zelf worden ingevuld.
• Alle deelnemers vullen de Spielberger State-Trait Anxiety Inventory en de Beck Depression Inventory-II in.

Momenteel is ook de neurocognitieve follow-up van pediatrische bot- en hersentumorpatiënten (NKP21/22c, Nationaal Kankerplan Onkelinx) en kinderen met een aangeboren hartaandoening (IWT-TBM, 3M110068) of behandeld op een pediatrische intensive care-afdeling gebaseerd op op deze testaccu. Al deze tests en vragenlijsten zijn uitgebreid beschreven en gebruikt om de neurocognitieve ontwikkeling en kwaliteit van leven in verschillende pediatrische populaties te kwantificeren. Het onderzoek vindt minimaal één jaar na het einde van de behandeling plaats.

MRI-beeldvorming om het neurale substraat van mogelijke neurotoxische effecten van chemotherapiebehandeling te bestuderen Er zal gebruik worden gemaakt van geavanceerde MR-neurobeeldvormingstechnieken in combinatie met de gedetailleerde cognitieve en gedragsevaluatie. Alle proefpersonen zullen in beeld worden gebracht op dezelfde 3T Philips-scanner met een 32-kanaals phased-array head-coil, die zich op de afdeling radiologie van UZ Leuven bevindt. Neuroimaging bestaat uit 3D T1-gewogen FLAIR en geavanceerde diffusie-gewogen beeldvorming (DWI), om de microstructuur van witte stof (WM) te onderzoeken, en rusttoestand functionele MRI (rfMRI) om neuronale activiteit van de hersenen in rust te visualiseren (onderzoek met gesloten ogen) .

1. DWI - een techniek die de visualisatie en karakterisering van de WM-architectuur mogelijk maakt via de zelfdiffusie van watermoleculen - stelt ons in staat om potentiële door chemotherapie veroorzaakte veranderingen in de WM-microstructuur te bestuderen. Schade aan WM-structuren - bijvoorbeeld axonaal verlies of demyelinisatie - kan kwantitatieve DWI-parameters zoals fractionele anisotropie (FA), gemiddelde diffusiviteit (MD) en diffusie-kurtosis veranderen.
2. rfMRI gebruikt de vasculaire respons in de buurt van elektrisch actieve neuronen om hersenactiviteit indirect te visualiseren en stelt ons in staat om de connectiviteit tussen de verschillende hersengebieden in rust te bepalen.

De duur van het voorgestelde scanprotocol is maximaal 45 minuten.

Statistische analyses Neuropsychologische prestaties Prestaties op neurocognitieve metingen van de overlevenden zullen worden vergeleken met een leeftijdsgematchte controlegroep met behulp van ANOVA en eenvoudige contrasten met controles als referentie en STAI- en BDI-scores als covariaten. Gedeeltelijke eta-kwadraat (hp2) wordt berekend om effectgroottes te schatten (zwak effect: ηp²≈0,03; matig: ηp²≈0,06; groot: ηp²≥0,14). Cohen's d wordt gebruikt voor eenvoudige contrasten (klein effect: 0,2 < d < 0,3; gemiddeld: 0,3 < d < 0,8; groot: d> 0,8). Daaropvolgende analyses worden alleen uitgevoerd op die neurocognitieve metingen waarbij overlevenden significant lagere waarden vertoonden dan de controlegroep van dezelfde leeftijd. De onafhankelijke effecten van de predictoren (behandelingsgroep, geslacht, leeftijd bij behandeling, duur van behandeling en socio-economische status) op deze neuropsychologische score zullen worden geanalyseerd met een mixed-effects-regressiemodel met herhaalde metingen.

Beeldvorming State-of-the-art beeldanalysebenaderingen worden toegepast om de verworven hersenbeelden te verwerken en te analyseren en om verschillen in structurele witte stof of hersenactiviteit in rust tussen de onderzoeksgroepen te documenteren. DTI-beelden zullen worden verwerkt en geanalyseerd met behulp van Explore DTI, intern ontwikkelde software en op voxel gebaseerde statistische analyse. Bovendien zullen de prestaties op neurocognitieve metingen en verschillen in FA- en MD-kaarten van de overlevenden worden vergeleken met een qua leeftijd en geslacht gematchte controlegroep met behulp van ANOVA en eenvoudige contrasten met controles als referentie en STAI- en BDI-scores als covariaten. Op zaden gebaseerde analyse en onafhankelijke componentenanalyse (ICA) zullen worden toegepast om de fMRI-gegevens in rusttoestand te analyseren. De associatie tussen de verkregen MRI-parameters en de prestaties op neurocognitieve tests zal worden onderzocht met behulp van (voxel-gebaseerde) correlatieanalyse. De onafhankelijke effecten van de predictoren (behandelingsgroep, geslacht, leeftijd bij behandeling, behandelingsduur en socio-economische status) op deze neuropsychologische en beeldvormingsscores zullen worden geanalyseerd met een regressiemodel met herhaalde metingen en gemengde effecten.

Steekproefomvang en power De proefpersonen worden geworven vanuit het kinderhemato-oncologisch centrum in UZLeuven. We verwachten 30 patiënten te werven binnen het tijdsbestek van dit project. Een gezonde controlegroep (n=30) gematcht voor leeftijd en geslacht zal worden opgenomen. Demografische kenmerken zoals sociaaleconomische, school- en werkstatus worden beoordeeld.

Het is moeilijk om een ​​fundamentele powerberekening uit te voeren, omdat er tot nu toe weinig bekend is over de impact van de chemotherapie bij bot- of wekedelensarcomen op het cognitief functioneren. We verwachten 30 overlevenden van bot- of wekedelensarcoom in de kindertijd te werven. Als we deze cijfers in aanmerking nemen en op basis van eerdere onderzoeken die veranderingen in de FA van de witte stof en cognitieve veranderingen rapporteren bij ALLE kinderen in de kindertijd die chemotherapie kregen, zouden we een vermogen van 98,54% hebben om een ​​verschil van 1 standaarddeviatie op cognitieve taken te detecteren (1 -staart, α=0,05). Voor FA-veranderingen in witte stof zouden we een vermogen van 98% hebben.