Efeitos Neurotóxicos a Longo Prazo da Quimioterapia em Sobreviventes de Sarcomas Ósseos e de Partes Moles. Um estudo retrospectivo

O objetivo do projeto proposto é estudar o impacto a longo prazo da quimioterapia multiagente sistêmica adjuvante (cisplatina, antraciclinas, vincristina, metotrexato, agentes alquilantes) em sobreviventes (tratados entre 1992 e 2014 em UZ Leuven) de osso pediátrico ou mole sarcomas teciduais no funcionamento neurocognitivo usando testes neuropsicológicos em combinação com técnicas avançadas de imagem por ressonância magnética (RM) em um desenho transversal. A maioria dos estudos se concentra em resultados neuropsicológicos ou imagens estruturais. Neste projeto queremos combinar ambas as metodologias. O RM se concentrará principalmente nas alterações microestruturais na substância branca e nas diferenças na conectividade cerebral, enquanto com nossos testes neuropsicológicos avaliaremos uma ampla gama de funções cognitivas. A partir dos parâmetros de RM obtidos e dos resultados dos testes neuropsicológicos, o estudo proposto pretende responder às seguintes questões de pesquisa:

1. Existem diferenças sutis na função neurocognitiva e no comportamento relacionado à exposição à quimioterapia para sobreviventes de ossos pediátricos ou sarcomas de partes moles?
2. Existem diferenças nos parâmetros morfológicos/funcionais de RM que possam estar relacionados a diferenças cognitivas sutis no funcionamento cognitivo após a exposição à quimioterapia? Podemos detectar lesão de WM induzida por tratamento estrutural? Podemos ver diferenças na atividade/conectividade neural do cérebro durante o descanso entre os grupos?
3. Existe correlação entre os parâmetros morfológicos/funcionais da RM obtidos e os resultados dos testes neuropsicológicos?
4. Existe uma correlação entre a possível diferença na microestrutura da substância branca e sexo, idade ao diagnóstico e duração do tratamento?

Para responder a essas perguntas, implementaremos as seguintes medições:

• A partir do sistema computadorizado Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) testaremos o tempo de reação motora simples, atenção sustentada, focada e dividida, controle inibitório e flexibilidade cognitiva e coordenação motora.
• A memória verbal-auditiva específica e o funcionamento da memória visual-espacial não-verbal serão registrados por meio da Children's Memory Scale (CMS) para menores de 16 anos e com o teste de aprendizagem verbal auditiva e o teste de aprendizagem de design visual de Rey para maiores de 16 anos anos. Normas padronizadas ajustadas à idade estão disponíveis para cada teste.
• O BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) explora o funcionamento executivo na escola (5-17 anos), trabalho (+18 anos) e casa (5-17 anos e +18 anos).
• A avaliação do funcionamento intelectual consiste na Escala Wechsler de Inteligência para Crianças (WISC-III) para pacientes entre 6 e 16 anos e na Escala Wechsler de Inteligência para Adultos (WAIS-III) para adolescentes com 17 anos ou mais.
• A qualidade de vida será investigada pela versão genérica do PEDSQL para adultos jovens.
• Os questionários Achenbach (Child Behavior Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) itens para internalização, externalização e problemas totais serão preenchidos pelos próprios pais, professores ou parentes e pacientes.
• Todos os participantes preencherão o Inventário de Ansiedade Traço-estado de Spielberger e o Inventário de Depressão de Beck-II.

Atualmente, o acompanhamento neurocognitivo de pacientes pediátricos com tumores ósseos e cerebrais (NKP21/22c, Plano Nacional de Câncer Onkelinx), bem como crianças com cardiopatia congênita (IWT-TBM, 3M110068) ou tratadas em uma unidade de terapia intensiva pediátrica também é baseada nesta bateria de teste. Todos esses testes e questionários foram extensivamente descritos e usados ​​para quantificar o desenvolvimento neurocognitivo e a qualidade de vida em várias populações pediátricas. O teste será realizado pelo menos um ano após o término do tratamento.

Imagens de ressonância magnética para estudar o substrato neural de possíveis efeitos neurotóxicos do tratamento quimioterápico Técnicas avançadas de neuroimagem por ressonância magnética em combinação com a avaliação cognitiva e comportamental detalhada serão usadas. Todos os indivíduos serão fotografados no mesmo scanner 3T Philips com uma bobina de cabeça Phased Array de 32 canais, localizada no departamento de radiologia da UZ Leuven. A neuroimagem consiste em FLAIR 3D ponderado em T1 e imagem ponderada por difusão avançada (DWI), para examinar a microestrutura da substância branca (WM) e ressonância magnética funcional em estado de repouso (rfMRI) para visualizar a atividade neuronal do cérebro em repouso (exame com os olhos fechados) .

1. DWI - uma técnica que permite a visualização e caracterização da arquitetura WM através da auto-difusão de moléculas de água - permite-nos estudar potenciais alterações induzidas pela quimioterapia na microestrutura WM. Danos às estruturas de WM - por exemplo, perda axonal ou desmielinização - podem alterar os parâmetros quantitativos de DWI, como anisotropia fracional (AF), difusividade média (MD) e curtose de difusão.
2. A rfMRI usa a resposta vascular nas proximidades dos neurônios eletricamente ativos para visualizar indiretamente a atividade cerebral e nos permite determinar a conectividade entre as diferentes regiões do cérebro em repouso.

A duração do protocolo de varredura proposto é de no máximo 45 minutos.

Análises estatísticas Desempenho neuropsicológico O desempenho nas medidas neurocognitivas dos sobreviventes será comparado com um grupo de controle da mesma idade usando ANOVA e contrastes simples com controles como referência e pontuações STAI e BDI como covariáveis. Parcial eta ao quadrado (hp2) será calculado para estimar tamanhos de efeito (efeito fraco: ηp²≈0,03; moderado: ηp²≈0,06; grande: ηp²≥0,14). O d de Cohen será usado para contrastes simples (pequeno efeito: 0,2 < d < 0,3; médio: 0,3 < d < 0,8; grande: d> 0,8). As análises subsequentes são conduzidas apenas nas medidas neurocognitivas em que os sobreviventes demonstraram valores significativamente mais baixos do que o grupo de controle da mesma idade. Os efeitos independentes dos preditores (grupo de tratamento, gênero, idade no tratamento, duração do tratamento e nível socioeconômico) sobre esses escores neuropsicológicos serão analisados ​​com um modelo de regressão de efeitos mistos de medidas repetidas.

Abordagens de análise de imagens de última geração são aplicadas para processar e analisar as imagens cerebrais adquiridas e para documentar diferenças na substância branca estrutural ou atividade cerebral em estado de repouso entre os grupos de estudo. As imagens DTI serão processadas e analisadas usando explore DTI, software desenvolvido internamente e análise estatística baseada em voxel. Além disso, o desempenho em medidas neurocognitivas e as diferenças nos mapas FA e MD dos sobreviventes serão comparados com um grupo de controle pareado por idade e sexo usando ANOVA e contrastes simples com controles como referência e pontuações STAI e BDI como covariáveis. A análise baseada em sementes e a análise de componentes independentes (ICA) serão aplicadas para analisar os dados de fMRI em estado de repouso. A associação entre os parâmetros de ressonância magnética obtidos e o desempenho em testes neurocognitivos será investigada por meio de análise de correlação (baseada em voxels). Os efeitos independentes dos preditores (grupo de tratamento, gênero, idade no tratamento, duração do tratamento e status socioeconômico) sobre esses escores neuropsicológicos e de imagem serão analisados ​​com um modelo de regressão de efeitos mistos de medidas repetidas.

Tamanho e poder da amostra Os participantes do estudo são recrutados no centro de hemato-oncologia pediátrica em UZLeuven. Esperamos recrutar 30 pacientes dentro do prazo deste projeto. Um grupo de controle saudável (n=30) pareado por idade e sexo será incluído. São avaliadas características demográficas como situação socioeconômica, escolar e profissional.

É difícil realizar um cálculo de poder fundamental, porque pouco se sabe sobre o impacto da quimioterapia em sarcomas ósseos ou de tecidos moles no funcionamento cognitivo até o momento. Esperamos recrutar 30 sobreviventes de osso ou sarcoma de tecidos moles na infância. Se levarmos em consideração esses números e com base em estudos anteriores relatando alterações da substância branca na substância branca e alterações cognitivas em pacientes com LLA na infância que receberam quimioterapia, teríamos um poder de 98,54% para detectar uma diferença de 1 desvio padrão em tarefas cognitivas (1 -tailed, α=0,05). Para alterações de FA na substância branca, teríamos um poder de 98%.