Dlouhodobé neurotoxické účinky chemoterapie u přeživších sarkomů kostí a měkkých tkání. Retrospektivní studie

Cílem navrhovaného projektu je studovat dlouhodobý dopad adjuvantní systémové multiagens chemoterapie (cisplatina, antracykliny, vinkristin, metotrexát, alkylační látky) u přeživších (léčených v letech 1992 až 2014 v UZ Leuven) dětské kosti nebo měkké tkáňových sarkomů na neurokognitivních funkcích pomocí neuropsychologického testování v kombinaci s pokročilými zobrazovacími technikami magnetické rezonance (MR) v průřezovém designu. Většina studií se zaměřuje buď na neuropsychologické výsledky nebo strukturální zobrazování. V tomto projektu chceme kombinovat obě metodiky. MR se zaměří především na mikrostrukturální změny v bílé hmotě a rozdíly v mozkové konektivitě, zatímco pomocí našich neuropsychologických testů posoudíme širokou škálu kognitivních funkcí. Ze získaných parametrů MR a výsledků neuropsychologických testů chce navrhovaná studie odpovědět na následující výzkumné otázky:

1. Existují jemné rozdíly v neurokognitivních funkcích a chování souvisejících s expozicí chemoterapii u pacientů, kteří přežili sarkomy kostí nebo měkkých tkání u dětí?
2. Existují rozdíly v morfologických/funkčních parametrech MR, které by mohly souviset s jemnými kognitivními rozdíly v kognitivním fungování po expozici chemoterapii? Můžeme detekovat poranění WM vyvolané strukturální léčbou? Můžeme vidět rozdíly v mozkové nervové aktivitě/konektivitě během odpočinku mezi skupinami?
3. Existuje korelace mezi získanými morfologickými/funkčními parametry MR a výsledky neuropsychologických testů?
4. Existuje korelace mezi možným rozdílem v mikrostruktuře bílé hmoty a pohlavím, věkem v době diagnózy a délkou léčby?

Abychom na tyto otázky odpověděli, zavedeme následující měření:

• Z počítačového systému Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) budeme testovat jednoduchou motorickou reakční dobu, trvalou, soustředěnou a rozdělenou pozornost, inhibiční kontrolu a kognitivní flexibilitu a motorickou koordinaci.
• Specifická verbálně-auditivní paměť a neverbální, vizuálně-prostorové fungování paměti bude registrováno pomocí Dětské škály paměti (CMS) pro subjekty mladší 16 let a pomocí sluchového verbálního testu učení a Reyova testu učení vizuálního designu pro subjekty starší 16 let. let. Pro každý test jsou k dispozici standardizované normy upravené podle věku.
• BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) zkoumá výkonné funkce ve škole (5-17 let), v práci (+18 let) a doma (5-17 let a +18 let) prostředí.
• Hodnocení intelektuálního fungování se skládá z Wechslerovy škály inteligence pro děti (WISC-III) pro pacienty mezi 6 a 16 lety a Wechslerovy inteligence dospělých (WAIS-III) pro dospívající ve věku 17 let nebo starší.
• Kvalitu života bude zkoumat generická verze PEDSQL pro mladé dospělé.
• Položky Achenbachových dotazníků (Child Behavior Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behaviour Checklist, Adult Self Report Form) pro internalizaci, externalizaci a celkové problémy vyplní rodiče, učitel nebo příbuzní a sami pacienti.
• Všichni účastníci vyplní Spielbergerův soupis stavu úzkosti a Beckův soupis deprese II.

V současné době je založeno také neurokognitivní sledování dětských pacientů s kostními a mozkovými nádory (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) a také dětí s vrozenou srdeční vadou (IWT-TBM, 3M110068) nebo léčených na dětské jednotce intenzivní péče. na této testovací baterii. Všechny tyto testy a dotazníky byly rozsáhle popsány a použity ke kvantifikaci neurokognitivního vývoje a kvality života v různých dětských populacích. Testování bude provedeno minimálně rok po ukončení léčby.

MRI zobrazení pro studium nervového substrátu možných neurotoxických účinků chemoterapie Budou použity pokročilé MR neurozobrazovací techniky v kombinaci s podrobným kognitivním a behaviorálním hodnocením. Všechny subjekty budou zobrazeny na stejném 3T skeneru Philips s 32-kanálovou fázovou cívkou, která se nachází na radiologickém oddělení na UZ Leuven. Neuroimaging se skládá z 3D T1-váženého FLAIR a pokročilého difúzně váženého zobrazování (DWI), pro vyšetření bílé hmoty (WM) mikrostruktury, a klidového stavu MRI (rfMRI) pro vizualizaci neuronální aktivity mozku v klidu (vyšetření se zavřenýma očima) .

1. DWI - technika umožňující vizualizaci a charakterizaci WM architektury prostřednictvím vlastní difúze molekul vody - nám umožňuje studovat potenciální chemoterapií vyvolané změny v mikrostruktuře WM. Poškození WM struktur - například axonální ztráta nebo demyelinizace - může změnit kvantitativní parametry DWI, jako je frakční anizotropie (FA), střední difuzivita (MD) a difúzní špičatost.
2. rfMRI využívá vaskulární odezvu v blízkosti elektricky aktivních neuronů k nepřímé vizualizaci mozkové aktivity a umožňuje nám určit konektivitu mezi různými oblastmi mozku v klidu.

Délka navrhovaného protokolu skenování je maximálně 45 minut.

Statistické analýzy Neuropsychologická výkonnost Výkon na neurokognitivních měřeních přeživších bude porovnán s kontrolní skupinou odpovídajícího věku pomocí ANOVA a jednoduchých kontrastů s kontrolami jako referenční a skóre STAI a BDI jako kovariáty. Částečná eta na druhou (hp2) bude vypočítána pro odhad velikosti efektů (slabý efekt: ηp²≈0,03; střední: ηp²≈0,06; velký: ηp²≥0,14). Cohenovo d bude použito pro jednoduché kontrasty (malý efekt: 0,2 < d < 0,3; střední: 0,3 < d < 0,8; velký: d> 0,8). Následné analýzy se provádějí pouze na těch neurokognitivních měřeních, kde přeživší vykazovali významně nižší hodnoty než kontrolní skupina odpovídajícího věku. Nezávislé účinky prediktorů (skupina léčby, pohlaví, věk v době léčby, délka léčby a socioekonomický stav) na toto neuropsychologické skóre budou analyzovány pomocí regresního modelu se smíšenými účinky s opakovanými měřeními.

Zobrazování Nejmodernější přístupy analýzy obrazu jsou aplikovány ke zpracování a analýze získaných mozkových obrazů ak dokumentaci rozdílů ve strukturální bílé hmotě nebo v klidovém stavu mozkové aktivity mezi studovanými skupinami. Snímky DTI budou zpracovány a analyzovány pomocí prozkoumat DTI, in-house vyvinutého softwaru a statistické analýzy založené na voxelu. Kromě toho bude výkon na neurokognitivních měřeních a rozdíly v FA a MD mapách přeživších porovnán s kontrolní skupinou odpovídajícího věku a pohlaví pomocí ANOVA a jednoduchých kontrastů s kontrolami jako referenční a skóre STAI a BDI jako kovariáty. K analýze dat fMRI v klidovém stavu bude použita analýza založená na semenech a analýza nezávislých složek (ICA). Souvislost mezi získanými parametry MRI a výkonem v neurokognitivních testech bude zkoumána pomocí (voxel-based) korelační analýzy. Nezávislé účinky prediktorů (skupina léčby, pohlaví, věk v době léčby, délka léčby a socioekonomický stav) na tato neuropsychologická a zobrazovací skóre budou analyzovány pomocí regresního modelu se smíšenými účinky s opakovanými měřeními.

Velikost a síla vzorku Subjekty studie se rekrutují z dětského hematoonkologického centra v UZLeuven. Očekáváme nábor 30 pacientů v časovém rámci tohoto projektu. Bude zahrnuta zdravá kontrolní skupina (n=30) odpovídající věku a pohlaví. Posuzují se demografické charakteristiky, jako je sociálně ekonomický, školní a pracovní status.

Je obtížné provést základní výpočet síly, protože o dopadu chemoterapie u sarkomů kostí nebo měkkých tkání na kognitivní funkce je zatím známo jen málo. Očekáváme nábor 30 pacientů, kteří přežili sarkom kostí nebo měkkých tkání v dětství. Pokud vezmeme v úvahu tato čísla a na základě předchozích studií uvádějících změny FA v bílé hmotě a kognitivní změny u dětských pacientů ALL, kteří dostávali chemoterapii, měli bychom sílu 98,54 % detekovat rozdíl 1 standardní odchylky v kognitivních úlohách (1 -ocas, a=0,05). Pro změny FA bílé hmoty bychom měli sílu 98 %.