Effets neurotoxiques à long terme de la chimiothérapie chez les survivants de sarcomes des os et des tissus mous. Une étude rétrospective

L'objectif du projet proposé est d'étudier l'impact à long terme de la polychimiothérapie systémique adjuvante (cisplatine, anthracyclines, vincristine, méthotrexate, agents alkylants) chez les survivants (traités entre 1992 et 2014 à l'UZ Leuven) de maladies osseuses ou molles pédiatriques. sarcomes tissulaires sur le fonctionnement neurocognitif à l'aide de tests neuropsychologiques en combinaison avec des techniques avancées d'imagerie par résonance magnétique (RM) dans une conception transversale. La majorité des études se concentrent soit sur les résultats neuropsychologiques, soit sur l'imagerie structurelle. Dans ce projet, nous voulons combiner les deux méthodologies. L'IRM se concentrera principalement sur les changements microstructuraux de la substance blanche et les différences de connectivité cérébrale, tandis qu'avec nos tests neuropsychologiques, nous évaluerons un large éventail de fonctionnements cognitifs. À partir des paramètres MR obtenus et des résultats des tests neuropsychologiques, l'étude proposée veut répondre aux questions de recherche suivantes :

1. Existe-t-il des différences subtiles dans la fonction et le comportement neurocognitifs liés à l'exposition à la chimiothérapie chez les survivants de sarcomes pédiatriques des os ou des tissus mous ?
2. Existe-t-il des différences dans les paramètres RM morphologiques/fonctionnels qui pourraient être liées à des différences cognitives subtiles dans le fonctionnement cognitif après une exposition à la chimiothérapie ? Pouvons-nous détecter une lésion MW induite par un traitement structurel ? Pouvons-nous voir des différences dans l'activité/la connectivité des neurones cérébraux pendant le repos entre les groupes ?
3. Existe-t-il une corrélation entre les paramètres IRM morphologiques/fonctionnels obtenus et les résultats des tests neuropsychologiques ?
4. Existe-t-il une corrélation entre la possible différence de microstructure de la substance blanche et le sexe, l'âge au moment du diagnostic et la durée du traitement ?

Pour répondre à ces questions, nous allons mettre en place les mesures suivantes :

• À partir du système informatisé Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT), nous testerons le temps de réaction motrice simple, l'attention soutenue, focalisée et divisée, le contrôle inhibiteur, la flexibilité cognitive et la coordination motrice.
• La mémoire verbal-auditive spécifique et le fonctionnement de la mémoire visuelle-spatiale non verbale seront enregistrés par l'échelle de mémoire des enfants (CMS) pour les sujets de moins de 16 ans et avec le test d'apprentissage verbal auditif et le test d'apprentissage de conception visuelle Rey pour les sujets de plus de 16 ans. années. Des normes standardisées ajustées à l'âge sont disponibles pour chaque test.
• Le BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) explore le fonctionnement exécutif à l'école (5-17 ans), au travail (+18 ans) et à la maison (5-17 ans et +18 ans).
• L'évaluation du fonctionnement intellectuel se compose de l'échelle d'intelligence de Wechsler pour les enfants (WISC-III) pour les patients âgés de 6 à 16 ans et de l'intelligence de l'adulte de Wechsler (WAIS-III) pour les adolescents âgés de 17 ans ou plus.
• La qualité de vie sera investiguée par la version générique de PEDSQL pour les jeunes adultes.
• Les questionnaires d'Achenbach (Child Behavior Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) pour l'intériorisation, l'extériorisation et les problèmes totaux seront remplis par les parents, l'enseignant ou les proches et les patients eux-mêmes.
• Tous les participants rempliront le Spielberger State-Trait Anxiety Inventory et le Beck Depression Inventory-II.

Actuellement, le suivi neurocognitif des patients pédiatriques atteints de tumeurs osseuses et cérébrales (NKP21/22c, Plan National Cancer Onkelinx) ainsi que des enfants atteints de cardiopathie congénitale (IWT-TBM, 3M110068) ou traités en réanimation pédiatrique repose également sur sur cette batterie de test. Tous ces tests et questionnaires ont été largement décrits et utilisés pour quantifier le développement neurocognitif et la qualité de vie dans diverses populations pédiatriques. Les tests seront effectués au moins un an après la fin du traitement.

Imagerie IRM pour étudier le substrat neural des effets neurotoxiques possibles du traitement par chimiothérapie Des techniques avancées de neuroimagerie par IRM en combinaison avec l'évaluation cognitive et comportementale détaillée seront utilisées. Tous les sujets seront imagés sur le même scanner Philips 3T avec une bobine de tête à réseau phasé à 32 canaux, situé dans le service de radiologie de l'UZ Leuven. La neuro-imagerie consiste en un FLAIR 3D pondéré en T1 et une imagerie pondérée en diffusion (DWI) avancée, pour examiner la microstructure de la substance blanche (WM), et une IRM fonctionnelle à l'état de repos (rfMRI) pour visualiser l'activité neuronale du cerveau au repos (examen avec les yeux fermés) .

1. DWI - une technique permettant la visualisation et la caractérisation de l'architecture WM via l'auto-diffusion des molécules d'eau - nous permet d'étudier les changements potentiels induits par la chimiothérapie dans la microstructure WM. Les dommages aux structures de la MW - par exemple la perte axonale ou la démyélinisation - peuvent modifier les paramètres quantitatifs de DWI tels que l'anisotropie fractionnelle (FA), la diffusivité moyenne (MD) et l'aplatissement de diffusion.
2. La rfMRI utilise la réponse vasculaire à proximité des neurones électriquement actifs pour visualiser indirectement l'activité cérébrale et nous permet de déterminer la connectivité entre les différentes régions du cerveau au repos.

La durée du protocole de scan proposé est de 45 minutes maximum.

Analyses statistiques Performances neuropsychologiques Les performances sur les mesures neurocognitives des survivants seront comparées à un groupe témoin apparié selon l'âge en utilisant l'ANOVA et des contrastes simples avec les témoins comme référence et les scores STAI et BDI comme covariables. L'êta carré partiel (hp2) sera calculé pour estimer les tailles d'effet (effet faible : ηp²≈0,03 ; modéré : ηp²≈0,06 ; grand : ηp²≥0,14). Le d de Cohen sera utilisé pour les contrastes simples (petit effet : 0,2 < d < 0,3 ; moyen : 0,3 < d < 0,8 ; grand : d > 0,8). Des analyses ultérieures sont effectuées uniquement sur les mesures neurocognitives où les survivants ont démontré des valeurs significativement inférieures à celles du groupe témoin apparié selon l'âge. Les effets indépendants des prédicteurs (groupe de traitement, sexe, âge au moment du traitement, durée du traitement et statut socio-économique) sur ces scores neuropsychologiques seront analysés avec un modèle de régression à effets mixtes à mesures répétées.

Imagerie Des approches d'analyse d'images de pointe sont appliquées pour traiter et analyser les images cérébrales acquises et pour documenter les différences dans la substance blanche structurelle ou l'activité cérébrale au repos entre les groupes d'étude. Les images DTI seront traitées et analysées à l'aide d'explore DTI, d'un logiciel développé en interne et d'une analyse statistique basée sur les voxels. De plus, les performances sur les mesures neurocognitives et les différences dans les cartes FA et MD des survivants seront comparées à un groupe témoin apparié selon l'âge et le sexe en utilisant l'ANOVA et des contrastes simples avec les témoins comme référence et les scores STAI et BDI comme covariables. Une analyse basée sur les semences et une analyse en composantes indépendantes (ICA) seront appliquées pour analyser les données d'IRMf à l'état de repos. L'association entre les paramètres IRM obtenus et les performances aux tests neurocognitifs sera étudiée à l'aide d'une analyse de corrélation (basée sur les voxels). Les effets indépendants des prédicteurs (groupe de traitement, sexe, âge au moment du traitement, durée du traitement et statut socio-économique) sur ces scores neuropsychologiques et d'imagerie seront analysés avec un modèle de régression à effets mixtes à mesures répétées.

Taille et puissance de l'échantillon Les sujets de l'étude sont recrutés dans le centre d'hémato-oncologie pédiatrique de l'UZLeuven. Nous prévoyons de recruter 30 patients pendant la durée de ce projet. Un groupe témoin en bonne santé (n = 30) apparié pour l'âge et le sexe sera inclus. Les caractéristiques démographiques telles que le statut socio-économique, scolaire et professionnel sont évaluées.

Il est difficile d'effectuer un calcul de puissance fondamental, car l'impact de la chimiothérapie dans les sarcomes des os ou des tissus mous sur le fonctionnement cognitif est jusqu'à présent peu connu. Nous prévoyons de recruter 30 survivants d'un sarcome des os ou des tissus mous dans l'enfance. Si nous tenons compte de ces chiffres et sur la base d'études antérieures rapportant des modifications de l'AG de la substance blanche et des modifications cognitives chez les patients LAL de l'enfance ayant reçu une chimiothérapie, nous aurions une puissance de 98,54 % pour détecter une différence de 1 écart-type sur les tâches cognitives (1 à queue, α = 0,05). Pour les changements d'AG de la substance blanche, nous aurions une puissance de 98 %.