Długoterminowe neurotoksyczne skutki chemioterapii u osób, które przeżyły mięsaki kości i tkanek miękkich. Badanie retrospektywne

Celem proponowanego projektu jest zbadanie długoterminowego wpływu adiuwantowej ogólnoustrojowej chemioterapii wielolekowej (cisplatyna, antracykliny, winkrystyna, metotreksat, środki alkilujące) u dzieci, które przeżyły (leczone w latach 1992-2014 w UZ Leuven) dziecięce lub miękkie kości mięsaków tkanek na funkcjonowanie neurokognitywne za pomocą testów neuropsychologicznych w połączeniu z zaawansowanymi technikami obrazowania rezonansem magnetycznym (MR) w projekcie przekrojowym. Większość badań koncentruje się na wynikach neuropsychologicznych lub obrazowaniu strukturalnym. W tym projekcie chcemy połączyć obie metodologie. MR skupi się głównie na zmianach mikrostrukturalnych w istocie białej i różnicach w łączności mózgowej, podczas gdy za pomocą naszych testów neuropsychologicznych ocenimy szeroki zakres funkcjonowania poznawczego. Na podstawie uzyskanych parametrów MR oraz wyników testów neuropsychologicznych proponowane badanie chce odpowiedzieć na następujące pytania badawcze:

1. Czy istnieją subtelne różnice w funkcjach i zachowaniach neurokognitywnych związanych z narażeniem na chemioterapię u osób, które przeżyły mięsaki kości lub tkanek miękkich u dzieci?
2. Czy istnieją różnice w morfologicznych/funkcjonalnych parametrach MR, które mogłyby odnosić się do subtelnych różnic poznawczych w funkcjonowaniu poznawczym po ekspozycji na chemioterapię? Czy możemy wykryć uraz WM wywołany leczeniem strukturalnym? Czy możemy dostrzec różnice w aktywności/połączeniu neuronów mózgu podczas odpoczynku między grupami?
3. Czy istnieje korelacja między uzyskanymi parametrami morfologicznymi/funkcjonalnymi MR a wynikami testów neuropsychologicznych?
4. Czy istnieje korelacja między możliwą różnicą w mikrostrukturze istoty białej a płcią, wiekiem w momencie rozpoznania i czasem trwania leczenia?

Aby odpowiedzieć na te pytania, przeprowadzimy następujące pomiary:

• Za pomocą skomputeryzowanego systemu Amsterdamskich Zadań Neuropsychologicznych (ANT) przetestujemy czas reakcji motorycznych prostych, podtrzymanie, skupienie i podzielność uwagi, kontrolę hamowania oraz elastyczność poznawczą i koordynację ruchową.
• Funkcjonowanie specyficznej pamięci werbalno-słuchowej i niewerbalnej wzrokowo-przestrzennej będzie rejestrowane przez Dziecięcą Skalę Pamięci (CMS) dla osób młodszych niż 16 lat oraz za pomocą testu uczenia się słowno-słuchowego i testu uczenia się projektowania wizualnego Reya dla osób starszych niż 16 lat lata. Standardowe normy dostosowane do wieku są dostępne dla każdego testu.
• BRIEF (Inwentarz Oceny Zachowań Funkcji Wykonawczych) bada funkcje wykonawcze w środowisku szkolnym (5-17 lat), pracy (+18 lat) i domu (5-17 lat i +18 lat).
• Na ocenę funkcjonowania intelektualnego składa się Skala Inteligencji Wechslera dla Dzieci (WISC-III) dla pacjentów w wieku od 6 do 16 lat oraz Skala Inteligencji Dorosłych Wechslera (WAIS-III) dla młodzieży w wieku 17 lat lub starszej.
• Jakość życia będzie badana przez ogólną wersję PEDSQL dla młodych dorosłych.
• Kwestionariusze Achenbacha (lista kontrolna zachowania dziecka, formularz zgłoszeniowy nauczyciela, formularz samoopisowy młodzieży, lista kontrolna zachowania dorosłego, formularz samoopisowy dorosłego) pozycje dotyczące internalizacji, eksternalizacji i całości problemów zostaną wypełnione przez rodziców, nauczyciela lub krewnych i samych pacjentów.
• Wszyscy uczestnicy wypełnią Inwentarz Stanu-Cechy Lęku Spielbergera oraz Inwentarz Depresji Becka-II.

Obecnie neurokognitywna obserwacja pacjentów z guzami kości i mózgu u dzieci (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) oraz dzieci z wrodzoną wadą serca (IWT-TBM, 3M110068) lub leczonych na oddziale intensywnej terapii dziecięcej opiera się również na na tej testowej baterii. Wszystkie te testy i kwestionariusze zostały obszernie opisane i wykorzystane do ilościowego określenia rozwoju neuropoznawczego i jakości życia w różnych populacjach pediatrycznych. Badanie zostanie wykonane co najmniej rok po zakończeniu leczenia.

Obrazowanie MRI w celu zbadania neuronalnego podłoża możliwych neurotoksycznych skutków chemioterapii Zastosowane zostaną zaawansowane techniki neuroobrazowania MR w połączeniu ze szczegółową oceną poznawczą i behawioralną. Wszystkie osoby zostaną zobrazowane na tym samym skanerze 3T firmy Philips z 32-kanałową cewką do badania głowy z układem fazowym, znajdującym się na oddziale radiologii w UZ Leuven. Neuroobrazowanie składa się z 3D T1-zależnego FLAIR i zaawansowanego obrazowania dyfuzyjnego ważonego (DWI) w celu zbadania mikrostruktury istoty białej (WM) oraz funkcjonalnego MRI stanu spoczynku (rfMRI) w celu wizualizacji aktywności neuronalnej mózgu w stanie spoczynku (badanie z zamkniętymi oczami) .

1. DWI – technika umożliwiająca wizualizację i charakterystykę architektury WM poprzez samodyfuzję cząsteczek wody – pozwala nam badać potencjalne zmiany wywołane chemioterapią w mikrostrukturze WM. Uszkodzenie struktur WM – na przykład utrata aksonów lub demielinizacja – może zmienić ilościowe parametry DWI, takie jak ułamkowa anizotropia (FA), średnia dyfuzyjność (MD) i kurtoza dyfuzji.
2. rfMRI wykorzystuje odpowiedź naczyniową w pobliżu aktywnych elektrycznie neuronów do pośredniej wizualizacji aktywności mózgu i pozwala nam określić łączność między różnymi obszarami mózgu w stanie spoczynku.

Czas trwania proponowanego protokołu skanowania wynosi maksymalnie 45 minut.

Analizy statystyczne Wydajność neuropsychologiczna Wyniki pomiarów neuropoznawczych osób, które przeżyły, zostaną porównane z dopasowaną wiekowo grupą kontrolną przy użyciu ANOVA i prostych kontrastów z kontrolami jako odniesieniem oraz wynikami STAI i BDI jako współzmiennymi. Częściowe eta kwadrat (hp2) zostanie obliczone w celu oszacowania wielkości efektu (efekt słaby: ηp²≈0,03; umiarkowany: ηp²≈0,06; duży: ηp²≥0,14). d Cohena zostanie użyte dla prostych kontrastów (mały efekt: 0,2 < d < 0,3; średni: 0,3 < d < 0,8; duży: d> 0,8). Późniejsze analizy są przeprowadzane tylko na tych pomiarach neurokognitywnych, w których osoby, które przeżyły, wykazywały znacznie niższe wartości niż dopasowana wiekowo grupa kontrolna. Niezależne efekty predyktorów (grupa leczenia, płeć, wiek leczenia, czas trwania leczenia i status społeczno-ekonomiczny) na te wyniki neuropsychologiczne zostaną przeanalizowane za pomocą modelu regresji efektów mieszanych z powtarzanymi pomiarami.

Obrazowanie Najnowocześniejsze metody analizy obrazu są stosowane do przetwarzania i analizowania uzyskanych obrazów mózgu oraz do dokumentowania różnic w strukturalnej istocie białej lub aktywności mózgu w stanie spoczynku między badanymi grupami. Obrazy DTI będą przetwarzane i analizowane przy użyciu explore DTI, własnego oprogramowania i analizy statystycznej opartej na wokselach. Ponadto wyniki pomiarów neurokognitywnych i różnice w mapach FA i MD osób, które przeżyły, zostaną porównane z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci przy użyciu ANOVA i prostych kontrastów z kontrolami jako odniesieniem oraz wynikami STAI i BDI jako współzmiennymi. Do analizy danych fMRI stanu spoczynku zostanie zastosowana analiza nasion i analiza niezależnych składników (ICA). Związek między uzyskanymi parametrami MRI a wynikami testów neurokognitywnych zostanie zbadany za pomocą analizy korelacji (opartej na wokselach). Niezależne efekty predyktorów (grupa leczenia, płeć, wiek leczenia, czas trwania leczenia i status społeczno-ekonomiczny) na te wyniki neuropsychologiczne i obrazowe zostaną przeanalizowane za pomocą modelu regresji efektów mieszanych z powtarzanymi pomiarami.

Wielkość i moc próby Osoby badane są rekrutowane z centrum hemato-onkologii dziecięcej w UZLeuven. Przewidujemy, że w ramach czasowych tego projektu zrekrutujemy 30 pacjentów. Uwzględniona zostanie zdrowa grupa kontrolna (n=30) dobrana pod względem wieku i płci. Oceniane są cechy demograficzne, takie jak społeczno-ekonomiczne, wykształcenie i status zawodowy.

Trudno jest przeprowadzić fundamentalną kalkulację mocy, ponieważ dotychczas niewiele wiadomo na temat wpływu chemioterapii w mięsakach kości lub tkanek miękkich na funkcjonowanie poznawcze. Spodziewamy się zatrudnić 30 osób, które przeżyły mięsaka kości lub tkanek miękkich w dzieciństwie. Jeśli weźmiemy te liczby pod uwagę i w oparciu o wcześniejsze badania opisujące zmiany FA w istocie białej i zmiany poznawcze u pacjentów z WSZYSTKICH dzieci, którzy otrzymali chemioterapię, mielibyśmy moc 98,54% do wykrycia różnicy 1 odchylenia standardowego w zadaniach poznawczych (1 -ogoniasty, α=0,05). W przypadku zmian FA istoty białej mielibyśmy moc 98%.