Kemoterapian pitkäaikaiset neurotoksiset vaikutukset luu- ja pehmytkudossarkoomista selviytyneillä. Retrospektiivinen tutkimus

Ehdotetun hankkeen tavoitteena on tutkia adjuvanttisysteemisen usean aineen kemoterapian (sisplatiini, antrasykliinit, vinkristiini, metotreksaatti, alkyloivat aineet) pitkäaikaista vaikutusta eloonjääneillä (käsitelty vuosina 1992–2014 UZ Leuvenissa) lasten luuhun tai pehmeään. kudossarkoomat neurokognitiiviseen toimintaan käyttämällä neuropsykologista testausta yhdessä kehittyneiden magneettikuvaustekniikoiden (MR) kanssa poikkileikkaussuunnittelussa. Suurin osa tutkimuksista keskittyy joko neuropsykologisiin tuloksiin tai rakenteelliseen kuvantamiseen. Tässä projektissa haluamme yhdistää molemmat menetelmät. MR keskittyy pääasiassa valkoisen aineen mikrorakenteellisiin muutoksiin ja aivojen yhteyksien eroihin, kun taas neuropsykologisilla testeillämme arvioimme laajaa kognitiivista toimintaa. Saaduista MR-parametreista ja neuropsykologisista testituloksista ehdotettu tutkimus haluaa vastata seuraaviin tutkimuskysymyksiin:

1. Onko lasten luu- tai pehmytkudossarkoomista selviytyneiden neurokognitiivisissa toiminnoissa ja käyttäytymisessä hienoisia eroja kemoterapialle altistumiseen liittyvissä asioissa?
2. Onko morfologisissa/toiminnallisissa MR-parametreissa eroja, jotka voisivat liittyä hienovaraisiin kognitiivisiin eroihin kognitiivisessa toiminnassa kemoterapiaaltistuksen jälkeen? Voimmeko havaita rakenteellisen hoidon aiheuttaman WM-vamman? Voimmeko nähdä eroja aivojen hermotoiminnassa/yhteydessä levon aikana ryhmien välillä?
3. Onko saatujen morfologisten/toiminnallisten MR-parametrien ja neuropsykologisten testitulosten välillä korrelaatiota?
4. Onko valkoisen aineen mikrorakenteen mahdollisen eron ja sukupuolen, diagnoosin iän ja hoidon keston välillä korrelaatiota?

Vastataksemme näihin kysymyksiin suoritamme seuraavat mittaukset:

• Tietokoneistetun Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) -järjestelmän avulla testaamme yksinkertaista motorista reaktioaikaa, jatkuvaa, keskittynyttä ja jakautunutta huomiota, estävää hallintaa sekä kognitiivista joustavuutta ja motorista koordinaatiota.
• Spesifisen verbaal-auditorisen muistin ja nonverbaalisen, visuaalis-spatiaalisen muistin toiminnan rekisteröidään Children's Memory Scale (CMS) alle 16-vuotiaille opiskelijoille sekä auditiivisen verbaalisen oppimisen testillä ja Reyn visuaalisen suunnittelun oppimistestillä yli 16-vuotiaille. vuotta. Jokaiselle kokeelle on saatavilla iän mukaan mukautetut standardoidut normit.
• BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) tutkii johdon toimintaa koulu- (5-17 vuotta), työ (+18 vuotta) ja koti (5-17 vuotta ja +18 vuotta) ympäristöissä.
• Älyllisen toiminnan arviointi koostuu Wechsler Intelligence Scale for Children -asteikosta (WISC-III) 6–16-vuotiaille potilaille ja Wechsler Adult Intelligence -asteikosta (WAIS-III) 17-vuotiaille ja sitä vanhemmille nuorille.
• Elämänlaatua tutkitaan PEDSQL:n yleisversiolla nuorille aikuisille.
• Vanhemmat, opettaja tai sukulaiset ja potilaat täyttävät Achenbach-kyselylomakkeet (lasten käyttäytymisen tarkistuslista, opettajan raporttilomake, nuorten oma ilmoituslomake, aikuisten käyttäytymisen tarkistuslista, aikuisten itseraporttilomake) ongelmien sisäistämiseksi, ulkoistamiseksi ja kokonaisvaltaisten ongelmien täyttämiseksi.
• Kaikki osallistujat suorittavat Spielberger State-Trait Anxiety Inventory ja Beck Depression Inventory-II.

Tällä hetkellä myös lasten luu- ja aivokasvainpotilaiden (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) sekä synnynnäistä sydänsairautta sairastavien (IWT-TBM, 3M110068) tai lasten teho-osastolla hoidettujen lasten neurokognitiivinen seuranta perustuu tällä testiakkulla. Kaikki nämä testit ja kyselylomakkeet on kuvattu laajasti ja niitä on käytetty neurokognitiivisen kehityksen ja elämänlaadun kvantifiointiin eri lapsipopulaatioissa. Testi suoritetaan vähintään vuoden kuluttua hoidon päättymisestä.

Magneettikuvaus kemoterapiahoidon mahdollisten neurotoksisten vaikutusten hermosubstraatin tutkimiseksi Edistyneitä MR-hermokuvaustekniikoita yhdessä yksityiskohtaisen kognitiivisen ja käyttäytymisarvioinnin kanssa. Kaikki kohteet kuvataan samalla UZ Leuvenin radiologian osastolla sijaitsevalla 3T Philips -skannerilla, jossa on 32-kanavainen vaiheistettu pääkela. Neurokuvaus koostuu 3D-T1-painotetusta FLAIR-kuvauksesta ja edistyneestä diffuusiopainotteisesta kuvantamisesta (DWI), jolla tutkitaan valkoisen aineen (WM) mikrorakennetta, ja lepotilan toiminnallisesta MRI:stä (rfMRI) aivojen hermosolujen toiminnan visualisoimiseksi levossa (tutkimus silmät kiinni) .

1. DWI - tekniikka, joka mahdollistaa WM-arkkitehtuurin visualisoinnin ja karakterisoinnin vesimolekyylien diffuusion kautta - antaa meille mahdollisuuden tutkia mahdollisia kemoterapian aiheuttamia muutoksia WM-mikrorakenteessa. WM-rakenteiden vauriot - esimerkiksi aksonien menetys tai demyelinaatio - voivat muuttaa kvantitatiivisia DWI-parametreja, kuten fraktionaalista anisotropiaa (FA), keskimääräistä diffuusiota (MD) ja diffuusiokurtoosia.
2. rfMRI käyttää lähellä olevien sähköisesti aktiivisten hermosolujen verisuonivastetta visualisoidakseen epäsuorasti aivojen toimintaa ja antaa meille mahdollisuuden määrittää levossa olevien aivojen eri alueiden välinen yhteys.

Ehdotetun skannausprotokollan kesto on enintään 45 minuuttia.

Tilastolliset analyysit Neuropsykologinen suorituskyky Selviytyneiden neurokognitiivisten mittareiden suorituskykyä verrataan ikäsovitettuun kontrolliryhmään, jossa käytetään ANOVAa ja yksinkertaisia ​​kontrasteja kontrollien kanssa vertailukohtana ja STAI- ja BDI-pisteitä kovariaatteina. Osittainen eta-neliö (hp2) lasketaan vaikutuskokojen arvioimiseksi (heikko vaikutus: ηp²≈0,03; kohtalainen: ηp²≈0,06; suuri: ηp²≥0,14). Cohenin d:tä käytetään yksinkertaisiin kontrasteihin (pieni tehoste: 0,2 < d < 0,3; keskisuuri: 0,3 < d < 0,8; suuri: d> 0,8). Myöhemmät analyysit tehdään vain niille neurokognitiivisille mittauksille, joissa eloonjääneiden arvot olivat merkittävästi alhaisemmat kuin ikäsovitetulla kontrolliryhmällä. Ennustajien riippumattomat vaikutukset (hoitoryhmä, sukupuoli, hoitoikä, hoidon kesto ja sosioekonominen asema) näihin neuropsykologisiin pisteisiin analysoidaan toistuvien mittausten sekavaikutusten regressiomallilla.

Kuvantaminen Huippuluokan kuva-analyysimenetelmiä sovelletaan saatujen aivokuvien käsittelyyn ja analysointiin sekä rakenteellisen valkoisen aineen tai aivojen lepotilan toiminnan erojen dokumentointiin tutkimusryhmien välillä. DTI-kuvia käsitellään ja analysoidaan käyttämällä explore DTI:tä, itse kehitettyä ohjelmistoa ja vokselipohjaista tilastoanalyysiä. Lisäksi suorituskykyä neurokognitiivisissa mittauksissa ja eroja selviytyneiden FA- ja MD-kartoissa verrataan iän ja sukupuolen mukaan vastaavaan kontrolliryhmään käyttäen ANOVAa ja yksinkertaisia ​​kontrasteja kontrollien kanssa vertailukohtana ja STAI- ja BDI-pisteitä kovariaatteina. Lepotilan fMRI-tietojen analysointiin käytetään siemenpohjaista analyysiä ja riippumatonta komponenttianalyysiä (ICA). Saatujen MRI-parametrien ja neurokognitiivisten testien suorituskyvyn välistä yhteyttä tutkitaan käyttämällä (vokselipohjaista) korrelaatioanalyysiä. Ennustajien riippumattomat vaikutukset (hoitoryhmä, sukupuoli, hoitoikä, hoidon kesto ja sosioekonominen tila) näihin neuropsykologisiin ja kuvantamispisteisiin analysoidaan toistuvien mittausten sekavaikutusten regressiomallilla.

Otoskoko ja teho Tutkimuskohteet rekrytoidaan UZLeuvenin lasten hematoonkologiakeskuksesta. Odotamme rekrytoivamme 30 potilasta tämän projektin aikana. Mukaan otetaan terve kontrolliryhmä (n=30), joka vastaa ikää ja sukupuolta. Arvioidaan demografisia ominaisuuksia, kuten sosiaalinen taloudellinen asema, koulu- ja työasema.

Perusteholaskennan suorittaminen on vaikeaa, koska kemoterapian vaikutuksista luu- tai pehmytkudossarkoomaan kognitiiviseen toimintaan tiedetään toistaiseksi vähän. Odotamme värväävämme 30 eloonjäänyttä luu- tai pehmytkudossarkoomasta lapsuudessa. Jos otamme nämä luvut huomioon ja perustuen aikaisempiin tutkimuksiin, jotka raportoivat valkoisen aineen FA-muutoksia ja kognitiivisia muutoksia lapsuuden ALL-potilailla, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, meillä olisi 98,54 %:n kyky havaita yhden keskihajonnan ero kognitiivisissa tehtävissä (1). -pyrstö, a = 0,05). Valkoisen aineen FA-muutoksilla meillä olisi 98 %:n teho.