Langfristige neurotoxische Wirkungen der Chemotherapie bei Überlebenden von Knochen- und Weichteilsarkomen. Eine retrospektive Studie

Das Ziel des vorgeschlagenen Projekts ist die Untersuchung der Langzeitwirkung einer adjuvanten systemischen Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen (Cisplatin, Anthrazykline, Vincristin, Methotrexat, Alkylantien) bei Überlebenden (behandelt zwischen 1992 und 2014 in der UZ Leuven) mit pädiatrischem Knochen oder weich Gewebesarkome auf die neurokognitive Funktion unter Verwendung neuropsychologischer Tests in Kombination mit fortschrittlichen Magnetresonanz (MR)-Bildgebungsverfahren in einem Querschnittsdesign. Die Mehrheit der Studien konzentriert sich entweder auf neuropsychologische Ergebnisse oder strukturelle Bildgebung. In diesem Projekt wollen wir beide Methoden kombinieren. MR wird sich hauptsächlich auf mikrostrukturelle Veränderungen in der weißen Substanz und Unterschiede in der Gehirnkonnektivität konzentrieren, während wir mit unseren neuropsychologischen Tests ein breites Spektrum kognitiver Funktionen untersuchen werden. Aus den gewonnenen MR-Parametern und neuropsychologischen Testergebnissen will die geplante Studie folgende Forschungsfragen beantworten:

1. Gibt es subtile Unterschiede in der neurokognitiven Funktion und im Verhalten im Zusammenhang mit der Chemotherapie bei Überlebenden von pädiatrischen Knochen- oder Weichteilsarkomen?
2. Gibt es Unterschiede in den morphologischen/funktionellen MR-Parametern, die sich auf subtile kognitive Unterschiede in der kognitiven Funktion nach einer Chemotherapie-Exposition beziehen könnten? Können wir strukturelle behandlungsinduzierte MW-Verletzungen erkennen? Können wir Unterschiede in der neuronalen Aktivität/Konnektivität des Gehirns während der Ruhe zwischen den Gruppen sehen?
3. Gibt es eine Korrelation zwischen den erhaltenen morphologischen/funktionellen MR-Parametern und neuropsychologischen Testergebnissen?
4. Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem möglichen Unterschied in der Mikrostruktur der weißen Substanz und dem Geschlecht, dem Alter bei der Diagnose und der Behandlungsdauer?

Um diese Fragen zu beantworten, werden wir folgende Messungen durchführen:

• Mit dem computergestützten System Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) werden wir einfache motorische Reaktionszeit, anhaltende, fokussierte und geteilte Aufmerksamkeit, hemmende Kontrolle sowie kognitive Flexibilität und motorische Koordination testen.
• Das spezifische verbal-auditive Gedächtnis und die nonverbale, visuell-räumliche Gedächtnisfunktion werden von der Children's Memory Scale (CMS) für Probanden unter 16 Jahren und mit dem auditiven verbalen Lerntest und dem Rey-Visual-Design-Lerntest für die Probanden über 16 Jahren erfasst Jahre. Altersangepasste standardisierte Normen sind für jeden Test verfügbar.
• Das BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) untersucht die exekutiven Funktionen in der Schule (5-17 Jahre), am Arbeitsplatz (+18 Jahre) und zu Hause (5-17 Jahre und +18 Jahre).
• Die Beurteilung der intellektuellen Leistungsfähigkeit besteht aus der Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) für Patienten zwischen 6 und 16 Jahren und der Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) für Jugendliche ab 17 Jahren.
• Die Lebensqualität wird durch die generische PEDSQL - Version für junge Erwachsene untersucht .
• Die Achenbach-Fragebögen (Kinderverhaltens-Checkliste, Lehrer-Berichtsbogen, Jugend-Selbstberichtsbogen, Erwachsenen-Verhaltenscheckliste, Erwachsenen-Selbstberichtsbogen) zu Internalisierungs-, Externalisierungs- und Gesamtproblemen werden von den Eltern, Lehrern oder Angehörigen und Patienten selbst ausgefüllt.
• Alle Teilnehmer werden das Spielberger State-Trait Anxiety Inventory und das Beck Depression Inventory-II absolvieren.

Aktuell basiert auch die neurokognitive Nachsorge von pädiatrischen Knochen- und Hirntumorpatienten (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) sowie Kindern mit angeborenen Herzfehlern (IWT-TBM, 3M110068) oder auf einer pädiatrischen Intensivstation behandelt auf dieser Testbatterie. Alle diese Tests und Fragebögen wurden ausführlich beschrieben und verwendet, um die neurokognitive Entwicklung und die Lebensqualität in verschiedenen pädiatrischen Populationen zu quantifizieren. Die Testung erfolgt frühestens ein Jahr nach Behandlungsende.

MRT-Bildgebung zur Untersuchung des neuralen Substrats möglicher neurotoxischer Wirkungen einer Chemotherapie-Behandlung Es werden fortschrittliche MR-Neurobildgebungstechniken in Kombination mit einer detaillierten kognitiven und Verhaltensbewertung verwendet. Alle Probanden werden auf demselben 3T-Philips-Scanner mit einer 32-Kanal-Phased-Array-Kopfspule abgebildet, der sich in der Radiologieabteilung der UZ Leuven befindet. Die Neurobildgebung besteht aus 3D-T1-gewichtetem FLAIR und fortschrittlicher diffusionsgewichteter Bildgebung (DWI) zur Untersuchung der Mikrostruktur der weißen Substanz (WM) und der funktionellen MRT im Ruhezustand (rfMRI) zur Visualisierung der neuronalen Aktivität des Gehirns im Ruhezustand (Untersuchung mit geschlossenen Augen) .

1. DWI – eine Technik, die die Visualisierung und Charakterisierung der MW-Architektur über die Selbstdiffusion von Wassermolekülen ermöglicht – ermöglicht es uns, potenzielle chemotherapieinduzierte Veränderungen in der MW-Mikrostruktur zu untersuchen. Schäden an WM-Strukturen – zum Beispiel Axonverlust oder Demyelinisierung – können quantitative DWI-Parameter wie fraktionelle Anisotropie (FA), mittlere Diffusivität (MD) und Diffusionskurtose verändern.
2. rfMRI nutzt die vaskuläre Reaktion in der Nähe elektrisch aktiver Neuronen, um die Gehirnaktivität indirekt zu visualisieren, und ermöglicht es uns, die Konnektivität zwischen den verschiedenen Gehirnregionen im Ruhezustand zu bestimmen.

Die Dauer des vorgeschlagenen Scanprotokolls beträgt maximal 45 Minuten.

Statistische Analysen Neuropsychologische Leistung Die Leistung der Überlebenden bei neurokognitiven Messungen wird mit einer altersangepassten Kontrollgruppe unter Verwendung von ANOVA und einfachen Kontrasten mit Kontrollen als Referenz und STAI- und BDI-Scores als Kovariaten verglichen. Partielles Eta-Quadrat (hp2) wird berechnet, um Effektstärken abzuschätzen (schwacher Effekt: ηp²≈0,03; moderat: ηp²≈0,06; groß: ηp²≥0,14). Cohens d wird für einfache Kontraste verwendet (kleiner Effekt: 0,2 < d < 0,3; mittel: 0,3 < d < 0,8; groß: d > 0,8). Nachfolgende Analysen werden nur zu solchen neurokognitiven Messungen durchgeführt, bei denen Überlebende signifikant niedrigere Werte zeigten als die altersangepasste Kontrollgruppe. Die unabhängigen Effekte der Prädiktoren (Behandlungsgruppe, Geschlecht, Alter bei Behandlung, Behandlungsdauer und sozioökonomischer Status) auf diese neuropsychologischen Scores werden mit einem Mixed-Effects-Regressionsmodell mit wiederholten Messungen analysiert.

Bildgebung Modernste Bildanalyseansätze werden angewendet, um die aufgenommenen Gehirnbilder zu verarbeiten und zu analysieren und Unterschiede in der strukturellen weißen Substanz oder der Gehirnaktivität im Ruhezustand zwischen den Studiengruppen zu dokumentieren. DTI-Bilder werden mit explore DTI, einer intern entwickelten Software und voxelbasierter statistischer Analyse, verarbeitet und analysiert. Darüber hinaus werden die Leistung bei neurokognitiven Maßnahmen und Unterschiede in FA- und MD-Karten der Überlebenden mit einer alters- und geschlechtsangepassten Kontrollgruppe unter Verwendung von ANOVA und einfachen Kontrasten mit Kontrollen als Referenz und STAI- und BDI-Scores als Kovariaten verglichen. Seed-basierte Analyse und unabhängige Komponentenanalyse (ICA) werden angewendet, um die Ruhezustands-fMRI-Daten zu analysieren. Der Zusammenhang zwischen den erhaltenen MRT-Parametern und der Leistung bei neurokognitiven Tests wird mittels (Voxel-basierter) Korrelationsanalyse untersucht. Die unabhängigen Effekte der Prädiktoren (Behandlungsgruppe, Geschlecht, Alter bei Behandlung, Behandlungsdauer und sozioökonomischer Status) auf diese neuropsychologischen und bildgebenden Werte werden mit einem Mixed-Effects-Regressionsmodell mit wiederholten Messungen analysiert.

Stichprobengröße und Aussagekraft Die Studienteilnehmer werden vom Zentrum für pädiatrische Hämato-Onkologie in UZ Leuven rekrutiert. Wir erwarten, innerhalb des Zeitrahmens dieses Projekts 30 Patienten zu rekrutieren. Eine gesunde Kontrollgruppe (n=30) mit abgestimmtem Alter und Geschlecht wird eingeschlossen. Bewertet werden demografische Merkmale wie sozioökonomischer, schulischer und beruflicher Status.

Eine grundsätzliche Power-Berechnung ist schwierig, da bisher wenig über den Einfluss der Chemotherapie bei Knochen- oder Weichteilsarkomen auf die kognitive Funktion bekannt ist. Wir erwarten, 30 Überlebende eines Knochen- oder Weichteilsarkoms im Kindesalter zu rekrutieren. Wenn wir diese Zahlen berücksichtigen und basierend auf früheren Studien, in denen FA-Veränderungen der weißen Substanz und kognitive Veränderungen bei ALL-Patienten im Kindesalter berichtet wurden, die eine Chemotherapie erhielten, hätten wir eine Power von 98,54 %, um einen Unterschied von 1 Standardabweichung bei kognitiven Aufgaben zu erkennen (1 -schwänzig, α=0,05). Für FA-Änderungen der weißen Substanz hätten wir eine Leistung von 98%.