Långvariga neurotoxiska effekter av kemoterapi hos överlevande av ben- och mjukdelssarkom. En retrospektiv studie

Syftet med det föreslagna projektet är att studera den långsiktiga effekten av adjuvant systemisk multiagenskemoterapi (cisplatin, antracykliner, vinkristin, metotrexat, alkyleringsmedel) hos överlevande (behandlade mellan 1992 och 2014 i UZ Leuven) av pediatriskt ben eller mjukt ben. vävnadssarkom på neurokognitiv funktion med hjälp av neuropsykologiska tester i kombination med avancerad magnetisk resonans (MR) avbildningsteknik i en tvärsnittsdesign. Majoriteten av studierna fokuserar på antingen neuropsykologiska resultat eller strukturell avbildning. I detta projekt vill vi kombinera båda metoderna. MR kommer främst att fokusera på mikrostrukturella förändringar i vit substans och skillnader i hjärnanslutning, medan vi med våra neuropsykologiska tester kommer att bedöma ett brett spektrum av kognitiv funktion. Från de erhållna MR-parametrarna och neuropsykologiska testresultaten vill den föreslagna studien besvara följande forskningsfrågor:

1. Finns det subtila skillnader i neurokognitiv funktion och beteende relaterat till kemoterapiexponering för överlevande av pediatriska ben- eller mjukdelssarkom?
2. Finns det skillnader i morfologiska/funktionella MR-parametrar som kan relatera till subtila kognitiva skillnader i kognitiv funktion efter kemoterapiexponering? Kan vi upptäcka strukturell behandlingsinducerad WM-skada? Kan vi se skillnader i hjärnans neurala aktivitet/anslutning under vila mellan grupperna?
3. Finns det ett samband mellan de erhållna morfologiska/funktionella MR-parametrarna och neuropsykologiska testresultat?
4. Finns det ett samband mellan den möjliga skillnaden i vit substans mikrostruktur och kön, ålder vid diagnos och behandlingens varaktighet?

För att svara på dessa frågor kommer vi att genomföra följande mätningar:

• Från det datoriserade Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) systemet kommer vi att testa enkel motorisk reaktionstid, ihållande, fokuserad och delad uppmärksamhet, hämmande kontroll och kognitiv flexibilitet och motorisk koordination.
• Specifik verbalt-auditivt minne och icke-verbal, visuell-spatial minnesfunktion kommer att registreras av Children's Memory Scale (CMS) för ämnen yngre än 16 år och med det auditiva verbala inlärningstestet och Reys visuella designinlärningstest för ämnen äldre än 16 år år. Åldersanpassade standardiserade normer finns för varje test.
• BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) utforskar verkställande funktion i skolmiljöer (5-17 år), arbete (+18 år) och hem (5-17 år och +18 år).
• Bedömningen av intellektuell funktion består av Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) för patienter mellan 6 och 16 år och Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) för ungdomar som är 17 år eller äldre.
• Livskvalitet kommer att undersökas av PEDSQL generiska version för unga vuxna.
• Achenbach-enkäterna (Child Behaviour Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) för internalisering, externisering och totala problem kommer att fyllas i av föräldrar, lärare eller anhöriga och patienter själva.
• Alla deltagare kommer att slutföra Spielberger State-Trait Anxiety Inventory och Beck Depression Inventory-II.

För närvarande är den neurokognitiva uppföljningen av pediatriska ben- och hjärntumörpatienter (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) samt barn med medfödd hjärtsjukdom (IWT-TBM, 3M110068) eller behandlade på en pediatrisk intensivvårdsavdelning också baserad på detta testbatteri. Alla dessa tester och frågeformulär har utförligt beskrivits och använts för att kvantifiera neurokognitiv utveckling och livskvalitet i olika pediatriska populationer. Testet kommer att utföras minst ett år efter avslutad behandling.

MRT-avbildning för att studera det neurala substratet för möjliga neurotoxiska effekter av kemoterapi-behandling Avancerade MR-neuroimagingtekniker i kombination med den detaljerade kognitiva och beteendemässiga bedömningen kommer att användas. Alla ämnen kommer att avbildas på samma 3T Philips-skanner med en 32-kanals phased-array head coil, belägen på röntgenavdelningen vid UZ Leuven. Neuroimaging består av 3D T1-vägd FLAIR och avancerad diffusionsviktad avbildning (DWI), för att undersöka mikrostrukturen för vit substans (WM) och funktionell MRT i vilotillstånd (rfMRI) för att visualisera neuronal aktivitet i hjärnan i vila (undersökning med slutna ögon) .

1. DWI - en teknik som möjliggör visualisering och karakterisering av WM-arkitekturen via självdiffusion av vattenmolekyler - tillåter oss att studera potentiella kemoterapi-inducerade förändringar i WM-mikrostrukturen. Skador på WM-strukturer - till exempel axonal förlust eller demyelinisering - kan förändra kvantitativa DWI-parametrar som fraktionerad anisotropi (FA), medeldiffusivitet (MD) och diffusionskurtos.
2. rfMRI använder det vaskulära svaret i närheten av elektriskt aktiva neuroner för att indirekt visualisera hjärnaktivitet och låter oss bestämma kopplingen mellan de olika hjärnregionerna i vila.

Längden på det föreslagna skanningsprotokollet är maximalt 45 minuter.

Statistiska analyser Neuropsykologisk prestation Prestanda på neurokognitiva mätningar av de överlevande kommer att jämföras med en åldersmatchad kontrollgrupp som använder ANOVA och enkla kontraster med kontroller som referens och STAI- och BDI-poäng som kovariater. Partiell eta i kvadrat (hp2) kommer att beräknas för att uppskatta effektstorlekar (svag effekt: ηp²≈0.03; måttlig: ηp²≈0,06; stor: ηp²≥0,14). Cohens d kommer att användas för enkla kontraster (liten effekt: 0,2 < d < 0,3; medium: 0,3 < d < 0,8; stor: d> 0,8). Efterföljande analyser utförs endast på de neurokognitiva åtgärderna där överlevande visade signifikant lägre värden än den åldersmatchade kontrollgruppen. De oberoende effekterna av prediktorerna (behandlingsgrupp, kön, ålder vid behandling, behandlingslängd och socioekonomisk status) på dessa neuropsykologiska poäng kommer att analyseras med en regressionsmodell för upprepade mått med blandade effekter.

Avbildning Toppmoderna bildanalysmetoder används för att bearbeta och analysera de förvärvade hjärnbilderna och för att dokumentera skillnader i strukturell vit substans eller hjärnaktivitet i vilotillstånd mellan studiegrupperna. DTI-bilder kommer att bearbetas och analyseras med hjälp av explore DTI, egenutvecklad programvara och voxelbaserad statistisk analys. Vidare kommer prestation på neurokognitiva mått och skillnader i FA- och MD-kartor för de överlevande att jämföras med en ålders- och könsmatchad kontrollgrupp som använder ANOVA och enkla kontraster med kontroller som referens och STAI- och BDI-poäng som kovariater. Fröbaserad analys och oberoende komponentanalys (ICA) kommer att tillämpas för att analysera vilotillståndets fMRI-data. Sambandet mellan de erhållna MRT-parametrarna och prestandan på neurokognitiva tester kommer att undersökas med hjälp av (voxel-baserad) korrelationsanalys. De oberoende effekterna av prediktorerna (behandlingsgrupp, kön, ålder vid behandling, behandlingslängd och socioekonomisk status) på dessa neuropsykologiska och avbildningspoäng kommer att analyseras med en regressionsmodell för upprepade mått med blandade effekter.

Provstorlek och kraft Studiepersoner rekryteras från det pediatriska hemato-onkologiska centret i UZLeuven. Vi räknar med att rekrytera 30 patienter inom tidsramen för detta projekt. En frisk kontrollgrupp (n=30) matchad för ålder och kön kommer att inkluderas. Demografiska egenskaper som socialekonomisk, skol- och arbetsstatus bedöms.

Det är svårt att utföra en grundläggande effektberäkning, eftersom man inte vet mycket om effekten av kemoterapi vid ben- eller mjukdelssarkom på kognitiv funktion än så länge. Vi räknar med att rekrytera 30 överlevande av ben- eller mjukdelssarkom i barndomen. Om vi ​​tar hänsyn till dessa siffror och baserat på tidigare studier som rapporterar förändringar i vita substans FA och kognitiva förändringar i barndomens ALLA patienter som fick kemoterapi, skulle vi ha en styrka på 98,54 % för att upptäcka en skillnad på 1 standardavvikelse på kognitiva uppgifter (1 -svansad, a=0,05). För FA-förändringar av vit substans skulle vi ha en styrka på 98 %.