Langsigtede neurotoksiske virkninger af kemoterapi hos overlevende af knogle- og bløddelssarkomer. En retrospektiv undersøgelse

Formålet med det foreslåede projekt er at undersøge den langsigtede virkning af adjuverende systemisk multi-agent kemoterapi (cisplatin, anthracycliner, vincristin, methotrexat, alkyleringsmidler) hos overlevende (behandlet mellem 1992 og 2014 i UZ Leuven) af pædiatriske knogler eller bløde knogler. vævssarkomer på neurokognitiv funktion ved brug af neuropsykologisk testning i kombination med avanceret magnetisk resonans (MR) billeddannelsesteknikker i et tværsnitsdesign. De fleste undersøgelser fokuserer på enten neuropsykologiske resultater eller strukturel billeddannelse. I dette projekt ønsker vi at kombinere begge metoder. MR vil hovedsageligt fokusere på mikrostrukturelle ændringer i hvid substans og forskelle i hjerneforbindelser, mens vi med vores neuropsykologiske test vil vurdere en bred vifte af kognitiv funktion. Ud fra de opnåede MR-parametre og neuropsykologiske testresultater ønsker den foreslåede undersøgelse at besvare følgende forskningsspørgsmål:

1. Er der subtile forskelle i neurokognitiv funktion og adfærd relateret til kemoterapieksponering for overlevende af pædiatriske knogle- eller bløddelssarkomer?
2. Er der forskelle i morfologiske/funktionelle MR-parametre, der kan relateres til subtile kognitive forskelle i kognitiv funktion efter kemoterapieksponering? Kan vi opdage strukturel behandling-induceret WM-skade? Kan vi se forskelle i hjernens neurale aktivitet/forbindelse under hvile mellem grupperne?
3. Er der en sammenhæng mellem de opnåede morfologiske/funktionelle MR-parametre og neuropsykologiske testresultater?
4. Er der en sammenhæng mellem den mulige forskel i hvid substans mikrostruktur og køn, alder ved diagnosen og behandlingens varighed?

For at besvare disse spørgsmål vil vi implementere følgende målinger:

• Fra det computeriserede Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) system vil vi teste simpel motorisk reaktionstid, vedvarende, fokuseret og delt opmærksomhed, hæmmende kontrol og kognitiv fleksibilitet og motorisk koordination.
• Specifik verbal-auditiv hukommelse og nonverbal, visuel-spatial hukommelsesfunktion vil blive registreret af Children's Memory Scale (CMS) for forsøgspersoner under 16 år og med den auditive verbal læringstest og Rey visuel design læringstest for forsøgspersoner over 16 år. flere år. Aldersjusterede standardiserede normer er tilgængelige for hver test.
• BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) udforsker udøvende funktion i skolemiljøer (5-17 år), arbejde (+18 år) og hjemmet (5-17 år og +18 år).
• Vurderingen af ​​intellektuel funktion består af Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) for patienter mellem 6 og 16 år og Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) for unge i alderen 17 år eller ældre.
• Livskvalitet vil blive undersøgt af PEDSQL generiske version for unge voksne.
• Achenbach-spørgeskemaerne (Child Behaviour Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) punkter til internalisering, eksternalisering og totalproblemer vil blive udfyldt af forældre, lærer eller pårørende og patienter selv.
• Alle deltagere vil gennemføre Spielberger State-Trait Anxiety Inventory og Beck Depression Inventory-II.

I øjeblikket er den neurokognitive opfølgning af pædiatriske knogle- og hjernetumorpatienter (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) samt børn med medfødt hjertesygdom (IWT-TBM, 3M110068) eller behandlet på en pædiatrisk intensivafdeling også baseret på dette testbatteri. Alle disse tests og spørgeskemaer er blevet omfattende beskrevet og brugt til at kvantificere neurokognitiv udvikling og livskvalitet i forskellige pædiatriske populationer. Testen vil blive udført mindst et år efter endt behandling.

MR-billeddannelse for at studere det neurale substrat for mulige neurotoksiske virkninger af kemoterapi-behandling Avancerede MR-neuroimaging-teknikker i kombination med den detaljerede kognitive og adfærdsmæssige vurdering vil blive brugt. Alle forsøgspersoner vil blive afbildet på den samme 3T Philips-scanner med en 32-kanals phased-array headcoil, placeret i radiologiafdelingen i UZ Leuven. Neuroimaging består af 3D T1-vægtet FLAIR og avanceret diffusionsvægtet billeddannelse (DWI), for at undersøge hvidt stof (WM) mikrostruktur, og hviletilstand funktionel MRI (rfMRI) for at visualisere neuronal aktivitet af hjernen i hvile (undersøgelse med lukkede øjne) .

1. DWI - en teknik, der muliggør visualisering og karakterisering af WM-arkitekturen via selvdiffusion af vandmolekyler - giver os mulighed for at studere potentielle kemoterapi-inducerede ændringer i WM-mikrostrukturen. Skader på WM-strukturer - for eksempel aksonalt tab eller demyelinisering - kan ændre kvantitative DWI-parametre såsom fraktioneret anisotropi (FA), middeldiffusionsevne (MD) og diffusionskurtose.
2. rfMRI bruger den vaskulære respons i nærheden af ​​elektrisk aktive neuroner til indirekte at visualisere hjerneaktivitet og giver os mulighed for at bestemme forbindelsen mellem de forskellige hjerneregioner i hvile.

Varigheden af ​​den foreslåede scanningsprotokol er maksimalt 45 minutter.

Statistiske analyser Neuropsykologisk ydeevne Ydelse på neurokognitive mål for de overlevende vil blive sammenlignet med en aldersmatchet kontrolgruppe ved brug af ANOVA og simple kontraster med kontroller som reference og STAI og BDI scores som kovariater. Partial eta squared (hp2) vil blive beregnet for at estimere effektstørrelser (svag effekt: ηp²≈0,03; moderat: ηp²≈0,06; stor: ηp²≥0,14). Cohens d vil blive brugt til simple kontraster (lille effekt: 0,2 < d < 0,3; medium: 0,3 < d < 0,8; stor: d> 0,8). Efterfølgende analyser udføres kun på de neurokognitive mål, hvor overlevende viste signifikant lavere værdier end den aldersmatchede kontrolgruppe. De uafhængige effekter af prædiktorerne (behandlingsgruppe, køn, alder ved behandling, behandlingsvarighed og socioøkonomisk status) på disse neuropsykologiske score vil blive analyseret med en mixed effects regressionsmodel med gentagne mål.

Billeddannelse Topmoderne billedanalysemetoder anvendes til at behandle og analysere de erhvervede hjernebilleder og til at dokumentere forskelle i strukturel hvid substans eller hviletilstands hjerneaktivitet mellem undersøgelsesgrupperne. DTI-billeder vil blive behandlet og analyseret ved hjælp af explore DTI, egenudviklet software og voxel-baseret statistisk analyse. Ydermere vil præstationer på neurokognitive mål og forskelle i FA- og MD-kort af de overlevende blive sammenlignet med en alders- og kønsmatchet kontrolgruppe ved brug af ANOVA og simple kontraster med kontroller som reference og STAI- og BDI-scorer som kovariater. Frøbaseret analyse og uafhængig komponentanalyse (ICA) vil blive anvendt til at analysere hviletilstands-fMRI-data. Sammenhængen mellem de opnåede MRI-parametre og ydeevnen på neurokognitive tests vil blive undersøgt ved hjælp af (voxel-baseret) korrelationsanalyse. De uafhængige effekter af prædiktorerne (behandlingsgruppe, køn, alder ved behandling, behandlingsvarighed og socioøkonomisk status) på disse neuropsykologiske og billeddiagnostiske scores vil blive analyseret med en mixed effects regressionsmodel med gentagne mål.

Prøvestørrelse og kraft Undersøgelsespersoner rekrutteres fra det pædiatriske hæmato-onkologiske center i UZLeuven. Vi forventer at rekruttere 30 patienter inden for dette projekts tidsramme. En rask kontrolgruppe (n=30) matchet for alder og køn vil blive inkluderet. Demografiske karakteristika såsom socialøkonomisk, skole- og arbejdsstatus vurderes.

Det er vanskeligt at udføre en grundlæggende kraftberegning, fordi man hidtil kun ved lidt om virkningen af ​​kemoterapi i knogle- eller bløddelssarkomer på kognitiv funktion. Vi forventer at rekruttere 30 overlevende af knogle- eller bløddelssarkom i barndommen. Hvis vi tager disse tal i betragtning og baseret på tidligere undersøgelser, der rapporterer ændringer i hvidt stof FA og kognitive ændringer i barndommens ALLE patienter, der modtog kemoterapi, ville vi have en styrke på 98,54 % til at opdage en forskel på 1 standardafvigelse på kognitive opgaver (1 -halet, α=0,05). For hvide substans FA-ændringer ville vi have en styrke på 98 %.