뼈 및 연조직 육종 생존자에서 화학 요법의 장기 신경 독성 효과. 후향적 연구

제안된 프로젝트의 목적은 소아 뼈 또는 연조직의 생존자(UZ Leuven에서 1992년에서 2014년 사이에 치료됨)에서 보조 전신 다제 화학 요법(시스플라틴, 안트라사이클린, 빈크리스틴, 메토트렉세이트, 알킬화제)의 장기적인 영향을 연구하는 것입니다. 단면 설계에서 고급 자기 공명(MR) 이미징 기술과 함께 신경심리학적 테스트를 사용하여 신경인지 기능에 대한 조직 육종. 대부분의 연구는 신경심리학적 결과 또는 구조적 영상화에 초점을 맞추고 있습니다. 이 프로젝트에서 우리는 두 가지 방법론을 결합하려고 합니다. MR은 주로 백질의 미세구조 변화와 뇌 연결성의 차이에 초점을 맞추는 반면, 신경심리학적 테스트를 통해 광범위한 인지 기능을 평가할 것입니다. 얻어진 MR 매개변수와 신경심리학적 검사 결과로부터 제안된 연구는 다음과 같은 연구 질문에 답하고자 합니다.

1. 소아 뼈 또는 연조직 육종의 생존자에 대한 화학 요법 노출과 관련된 신경인지 기능 및 행동에 미묘한 차이가 있습니까?
2. 화학 요법 노출 후 인지 기능의 미묘한 인지 차이와 관련될 수 있는 형태학적/기능적 MR 매개변수에 차이가 있습니까? 구조적 치료로 인한 WM 손상을 감지할 수 있습니까? 그룹 간의 휴식 중 뇌 신경 활동/연결성의 차이를 볼 수 있습니까?
3. 획득한 형태학적/기능적 MR 매개변수와 신경심리학적 검사 결과 사이에 상관관계가 있습니까?
4. 백질 미세구조와 성별, 진단 연령, 치료 기간의 가능한 차이 사이에 상관관계가 있습니까?

이러한 질문에 답하기 위해 다음 측정을 구현합니다.

• 전산화된 Amsterdam Neuropsychological Tasks(ANT) 시스템에서 간단한 운동 반응 시간, 지속, 집중 및 분할 주의, 억제 제어 및 인지 유연성 및 운동 조정을 테스트합니다.
• 특정 언어-청각 기억 및 비언어적, 시각-공간 기억 기능은 16세 미만의 경우 CMS(Children's Memory Scale)로, 16세 이상인 경우 청각 언어 학습 테스트 및 Rey 시각 디자인 학습 테스트로 등록됩니다. 연령. 연령 조정 표준화 표준은 각 테스트에 사용할 수 있습니다.
• BRIEF(행정 기능의 행동 평가 인벤토리)는 학교(5-17세), 직장(+18세) 및 가정(5-17세 및 +18세) 환경에서 집행 기능을 탐색합니다.
• 지적 기능 평가는 6~16세 환자를 위한 Wechsler Intelligence Scale for Children(WISC-III)과 17세 이상 청소년을 위한 Wechsler Adult Intelligence(WAIS-III)로 구성됩니다.
• 삶의 질은 젊은 성인을 위한 PEDSQL 제네릭 버전에 의해 조사될 것입니다.
• 내면화, 외현화, 총체적 문제에 대한 Achenbach 설문지(Child Behavior Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behavior Checklist, Adult Self Report Form) 항목은 부모, 교사 또는 친척과 환자가 직접 작성하게 됩니다.
• 모든 참가자는 Spielberger State-Trait Anxiety Inventory 및 Beck Depression Inventory-II를 작성합니다.

현재 소아 골종양 및 뇌종양 환자(NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx)와 선천성 심장병(IWT-TBM, 3M110068)이 있거나 소아 집중 치료실에서 치료 중인 소아의 신경인지 추적관찰도 기반으로 하고 있습니다. 이 테스트 배터리에. 이러한 모든 검사와 설문지는 광범위하게 기술되었으며 다양한 소아 집단에서 신경인지 발달과 삶의 질을 정량화하는 데 사용되었습니다. 검사는 치료 종료 후 최소 1년 후에 수행됩니다.

화학 요법 치료의 가능한 신경 독성 효과의 신경 기질을 연구하기 위한 MRI 영상화 상세한 인지 및 행동 평가와 함께 고급 MR 신경 영상 기술이 사용될 것입니다. 모든 대상은 UZ Leuven의 방사선과에 위치한 32채널 위상 배열 헤드 코일이 있는 동일한 3T Philips 스캐너에서 이미지화됩니다. Neuroimaging은 백질(WM) 미세구조를 검사하기 위한 3D T1 강조 FLAIR 및 고급 확산 강조 영상(DWI)과 휴식 상태의 뇌의 신경 활동을 시각화하기 위한 휴식 상태 기능성 MRI(rfMRI)로 구성됩니다(눈을 감고 검사). .

1. 물 분자의 자체 확산을 통해 WM 아키텍처의 시각화 및 특성화를 가능하게 하는 기술인 DWI를 통해 WM 미세 구조에서 잠재적인 화학 요법 유발 변화를 연구할 수 있습니다. WM 구조의 손상(예: 축삭 손실 또는 탈수초화)은 분수 이방성(FA), 평균 확산도(MD) 및 확산 첨도와 같은 정량적 DWI 매개변수를 변경할 수 있습니다.
2. rfMRI는 전기적으로 활성화된 뉴런 근처의 혈관 반응을 사용하여 뇌 활동을 간접적으로 시각화하고 다른 뇌 영역 간의 연결성을 결정할 수 있습니다.

제안된 스캔 프로토콜의 지속 시간은 최대 45분입니다.

통계적 분석 신경심리학적 성과 생존자의 신경인지 측정에 대한 성과는 ANOVA를 사용하여 연령이 일치하는 대조군과 비교되고 대조군은 기준으로, STAI 및 BDI 점수는 공변량으로 단순 대조됩니다. 부분 에타 제곱(hp2)은 효과 크기를 추정하기 위해 계산됩니다(약한 효과: ηp²≈0.03; 보통: ηp²≈0.06; 큰: ηp²≥0.14). Cohen의 d는 단순 대비에 사용됩니다(작은 효과: 0.2 < d < 0.3; 중간: 0.3 < d < 0.8; 큰 효과: d> 0.8). 후속 분석은 생존자가 연령 일치 대조군보다 현저히 낮은 값을 나타내는 신경인지 측정에 대해서만 수행됩니다. 이러한 신경 심리학 점수에 대한 예측 변수(치료 그룹, 성별, 치료 연령, 치료 기간 및 사회경제적 상태)의 독립적인 효과는 반복 측정 혼합 효과 회귀 모델로 분석됩니다.

획득한 뇌 이미지를 처리 ​​및 분석하고 연구 그룹 간의 구조적 백질 또는 휴식 상태 뇌 활동의 차이를 문서화하기 위해 최첨단 이미지 분석 접근법이 적용됩니다. DTI 이미지는 탐색 DTI, 사내 개발 소프트웨어 및 복셀 기반 통계 분석을 사용하여 처리 및 분석됩니다. 또한 생존자의 FA 및 MD 맵의 신경인지 측정 및 차이에 대한 성능을 ANOVA를 사용하여 연령 및 성별이 일치하는 대조군과 비교하고 대조군과 단순 대조를 기준으로 STAI 및 BDI 점수를 공변량으로 사용합니다. 휴식 상태 fMRI 데이터를 분석하기 위해 종자 기반 분석 및 독립 구성 요소 분석(ICA)이 적용됩니다. 획득한 MRI 파라미터와 신경인지 테스트 성능 사이의 연관성은 (복셀 기반) 상관 분석을 사용하여 조사됩니다. 이러한 신경 심리학 및 영상 점수에 대한 예측 변수(치료 그룹, 성별, 치료 연령, 치료 기간 및 사회경제적 상태)의 독립적인 효과는 반복 측정 혼합 효과 회귀 모델로 분석됩니다.

샘플 크기 및 검정력 연구 주제는 UZLeuven의 소아 혈액종양학 센터에서 모집합니다. 우리는 이 프로젝트 기간 내에 30명의 환자를 모집할 것으로 예상합니다. 연령 및 성별에 맞는 건강한 대조군(n=30)이 포함될 것입니다. 사회적 경제, 학교 및 직장 상태와 같은 인구통계학적 특성을 평가합니다.

뼈나 연조직 육종에서 화학 요법이 인지 기능에 미치는 영향에 대해 알려진 바가 거의 없기 때문에 근본적인 전력 계산을 수행하기가 어렵습니다. 어린 시절 뼈 또는 연조직 육종 생존자 30명을 모집할 예정입니다. 이 숫자를 고려하고 화학 요법을 받은 어린 시절 ALL 환자의 백질 FA 변화 및 인지 변화를 보고한 이전 연구를 기반으로 하면 인지 작업에서 1 표준 편차의 차이를 감지할 수 있는 98.54%의 검정력을 갖게 됩니다(1 -꼬리, α=0.05). 백질 FA 변경의 경우 검정력은 98%입니다.