Langsiktige nevrotoksiske effekter av kjemoterapi hos overlevende av bein- og bløtvevssarkomer. En retrospektiv studie

Målet med det foreslåtte prosjektet er å studere den langsiktige virkningen av adjuvant systemisk multi-agent kjemoterapi (cisplatin, antracykliner, vinkristin, metotreksat, alkyleringsmidler) hos overlevende (behandlet mellom 1992 og 2014 i UZ Leuven) av pediatrisk bein eller myk vevssarkomer på nevrokognitiv funksjon ved bruk av nevropsykologisk testing i kombinasjon med avanserte magnetisk resonans (MR) avbildningsteknikker i et tverrsnittsdesign. Flertallet av studiene fokuserer på enten nevropsykologiske utfall eller strukturell avbildning. I dette prosjektet ønsker vi å kombinere begge metodene. MR vil hovedsakelig fokusere på mikrostrukturelle endringer i hvit substans og forskjeller i hjerneforbindelser, mens vi med våre nevropsykologiske tester vil vurdere et bredt spekter av kognitiv funksjon. Fra de oppnådde MR-parametrene og nevropsykologiske testresultatene ønsker den foreslåtte studien å svare på følgende forskningsspørsmål:

1. Er det subtile forskjeller i nevrokognitiv funksjon og atferd relatert til kjemoterapieksponering for overlevende av pediatriske bein- eller bløtvevssarkomer?
2. Er det forskjeller i morfologiske/funksjonelle MR-parametre som kan relateres til subtile kognitive forskjeller i kognitiv funksjon etter kjemoterapieksponering? Kan vi oppdage strukturell behandling-indusert WM-skade? Kan vi se forskjeller i hjernens nevrale aktivitet/forbindelse under hvile mellom gruppene?
3. Er det en sammenheng mellom de oppnådde morfologiske/funksjonelle MR-parametrene og nevropsykologiske testresultater?
4. Er det en sammenheng mellom mulig forskjell i hvit substans mikrostruktur og kjønn, alder ved diagnose og behandlingsvarighet?

For å svare på disse spørsmålene vil vi implementere følgende målinger:

• Fra det datastyrte Amsterdam Neuropsychological Tasks (ANT) systemet vil vi teste enkel motorisk reaksjonstid, vedvarende, fokusert og delt oppmerksomhet, hemmende kontroll og kognitiv fleksibilitet og motorisk koordinasjon.
• Spesifikt verbal-auditivt minne og ikke-verbal, visuelt-romlig minnefunksjon vil bli registrert av Children's Memory Scale (CMS) for emner yngre enn 16 år og med den auditive verbal læringstesten og Rey visual design læringstesten for fagene eldre enn 16 år. år. Aldersjusterte standardiserte normer er tilgjengelige for hver test.
• BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) utforsker utøvende funksjon i skole (5-17 år), arbeid (+18 år) og hjemme (5-17 år og +18 år) miljøer.
• Vurderingen av intellektuell funksjon består av Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-III) for pasienter mellom 6 og 16 år og Wechsler Adult Intelligence (WAIS-III) for ungdom i alderen 17 år eller eldre.
• Livskvalitet vil bli undersøkt av PEDSQL generisk versjon for unge voksne.
• Achenbach-spørreskjemaene (Child Behaviour Checklist, Teacher Report Form, Youth Self Report Form, Adult Behaviour Checklist, Adult Self Report Form) elementer for internalisering, eksternalisering og totalproblemer vil fylles ut av foreldrene, læreren eller pårørende og pasientene selv.
• Alle deltakere vil fullføre Spielberger State-Trait Anxiety Inventory og Beck Depression Inventory-II.

For tiden er den nevrokognitive oppfølgingen av pediatriske bein- og hjernesvulstpasienter (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx) samt barn med medfødt hjertesykdom (IWT-TBM, 3M110068) eller behandlet på en pediatrisk intensivavdeling også basert. på dette testbatteriet. Alle disse testene og spørreskjemaene har blitt omfattende beskrevet og brukt til å kvantifisere nevrokognitiv utvikling og livskvalitet i ulike pediatriske populasjoner. Testingen vil bli utført minst ett år etter avsluttet behandling.

MR-avbildning for å studere det nevrale substratet for mulige nevrotoksiske effekter av kjemoterapi-behandling Avanserte MR-nevroavbildningsteknikker i kombinasjon med den detaljerte kognitive og atferdsmessige vurderingen vil bli brukt. Alle forsøkspersonene vil bli avbildet på den samme 3T Philips-skanneren med en 32-kanals phased-array headcoil, plassert i radiologiavdelingen ved UZ Leuven. Nevroimaging består av 3D T1-vektet FLAIR og avansert diffusjonsvektet bildebehandling (DWI), for å undersøke hvit substans (WM) mikrostruktur, og hviletilstand funksjonell MR (rfMRI) for å visualisere nevronal aktivitet i hjernen i ro (undersøkelse med lukkede øyne) .

1. DWI - en teknikk som muliggjør visualisering og karakterisering av WM-arkitekturen via selvdiffusjon av vannmolekyler - lar oss studere potensielle kjemoterapi-induserte endringer i WM-mikrostrukturen. Skader på WM-strukturer - for eksempel aksonalt tap eller demyelinisering - kan endre kvantitative DWI-parametre som fraksjonert anisotropi (FA), gjennomsnittlig diffusivitet (MD) og diffusjonskurtose.
2. rfMRI bruker den vaskulære responsen i nærheten av elektrisk aktive nevroner til indirekte å visualisere hjerneaktivitet og lar oss bestemme forbindelsen mellom de forskjellige hjerneregionene i ro.

Varigheten av den foreslåtte skanneprotokollen er maksimalt 45 minutter.

Statistiske analyser Nevropsykologisk ytelse Ytelse på nevrokognitive mål av de overlevende vil bli sammenlignet med en alderstilpasset kontrollgruppe ved bruk av ANOVA og enkle kontraster med kontroller som referanse og STAI og BDI skårer som kovariater. Partial eta squared (hp2) vil bli beregnet for å estimere effektstørrelser (svak effekt: ηp²≈0.03; moderat: ηp²≈0,06; stor: ηp²≥0,14). Cohens d vil bli brukt for enkle kontraster (liten effekt: 0,2 < d < 0,3; middels: 0,3 < d < 0,8; stor: d> 0,8). Påfølgende analyser utføres bare på de nevrokognitive målene der overlevende viste signifikant lavere verdier enn den alderstilpassede kontrollgruppen. De uavhengige effektene av prediktorene (behandlingsgruppe, kjønn, alder ved behandling, behandlingsvarighet og sosioøkonomisk status) på disse nevropsykologiske skårene vil bli analysert med en gjentatte måls mixed effects regresjonsmodell.

Imaging Toppmoderne bildeanalysetilnærminger brukes for å behandle og analysere de ervervede hjernebildene og for å dokumentere forskjeller i strukturell hvit substans eller hviletilstands hjerneaktivitet mellom studiegruppene. DTI-bilder vil bli behandlet og analysert ved å bruke explore DTI, egenutviklet programvare og voxel-basert statistisk analyse. Videre vil ytelse på nevrokognitive mål og forskjeller i FA- og MD-kart av de overlevende bli sammenlignet med en alders- og kjønnsmatchet kontrollgruppe ved bruk av ANOVA og enkle kontraster med kontroller som referanse og STAI- og BDI-skårer som kovariater. Frøbasert analyse og uavhengig komponentanalyse (ICA) vil bli brukt for å analysere hviletilstand fMRI-data. Sammenhengen mellom de oppnådde MR-parametrene og ytelsen på nevrokognitive tester vil bli undersøkt ved hjelp av (voxel-basert) korrelasjonsanalyse. De uavhengige effektene av prediktorene (behandlingsgruppe, kjønn, alder ved behandling, behandlingsvarighet og sosioøkonomisk status) på disse nevropsykologiske og bildediagnostiske skårene vil bli analysert med en regresjonsmodell med gjentatte mål.

Prøvestørrelse og kraft Studiepersoner rekrutteres fra det pediatriske hemato-onkologiske senteret i UZLeuven. Vi forventer å rekruttere 30 pasienter innenfor tidsrammen for dette prosjektet. En sunn kontrollgruppe (n=30) matchet for alder og kjønn vil bli inkludert. Demografiske kjennetegn som sosialøkonomisk, skole- og arbeidsstatus vurderes.

Det er vanskelig å utføre en grunnleggende kraftberegning, fordi lite er kjent om virkningen av kjemoterapi i ben- eller bløtvevssarkomer på kognitiv funksjon så langt. Vi forventer å rekruttere 30 overlevende av bein- eller bløtvevssarkom i barndommen. Hvis vi tar disse tallene i betraktning og basert på tidligere studier som rapporterer endringer i hvit substans FA og kognitive endringer i barndommen ALLE pasienter som fikk kjemoterapi, ville vi ha en kraft på 98,54 % til å oppdage en forskjell på 1 standardavvik på kognitive oppgaver (1 -tailed, α=0,05). For endringer i FA i hvit substans ville vi ha en kraft på 98 %.