化疗对骨和软组织肉瘤幸存者的长期神经毒性作用。回顾性研究

拟议项目的目的是研究辅助全身多药化疗（顺铂、蒽环类药物、长春新碱、甲氨蝶呤、烷化剂）对儿科骨或软骨幸存者（1992 年至 2014 年间在鲁汶接受治疗）的长期影响在横断面设计中使用神经心理学测试结合先进的磁共振 (MR) 成像技术研究组织肉瘤对神经认知功能的影响。 大多数研究都集中在神经心理学结果或结构成像上。 在这个项目中，我们想结合这两种方法。 MR 将主要关注白质的微观结构变化和大脑连接的差异，而通过我们的神经心理学测试，我们将评估广泛的认知功能。 根据获得的 MR 参数和神经心理学测试结果，拟议的研究想要回答以下研究问题：

1. 小儿骨或软组织肉瘤幸存者的神经认知功能和行为是否存在与化疗暴露相关的细微差异？
2. 是否存在可能与化疗暴露后认知功能的细微认知差异相关的形态学/功能 MR 参数差异？ 我们可以检测结构处理引起的 WM 损伤吗？ 我们能看出两组之间休息时大脑神经活动/连接的差异吗？
3. 获得的形态/功能 MR 参数与神经心理学测试结果之间是否存在相关性？
4. 白质微观结构的可能差异与性别、诊断年龄和治疗持续时间之间是否存在相关性？

为了回答这些问题，我们将实施以下测量：

• 从计算机化的阿姆斯特丹神经心理学任务 (ANT) 系统，我们将测试简单的运动反应时间、持续、集中和分散的注意力、抑制控制和认知灵活性以及运动协调。
• 特定的语言-听觉记忆和非语言、视觉-空间记忆功能将通过儿童记忆量表 (CMS) 对 16 岁以下的受试者进行登记，并通过听觉语言学习测试和 Rey 视觉设计学习测试对 16 岁以上的受试者进行登记年。 每次测试都有经过年龄调整的标准化规范。
• BRIEF（执行功能行为评级清单）探讨了学校（5-17 岁）、工作（+18 岁）和家庭（5-17 岁和+18 岁）环境中的执行功能。
• 智力功能评估包括针对 6 至 16 岁患者的韦氏儿童智力量表 (WISC-III) 和针对 17 岁或以上青少年的韦氏成人智力量表 (WAIS-III)。
• 年轻人的 PEDSQL 通用版本将调查生活质量。
• 阿亨巴赫问卷（儿童行为检查表、教师报告表、青少年自我报告表、成人行为检查表、成人自我报告表）内化、外化、总问题项目由家长、老师或亲属和患者自行填写。
• 所有参与者都将完成斯皮尔伯格状态特质焦虑量表和贝克抑郁量表-II。

目前，儿科骨肿瘤和脑肿瘤患者（NKP21/22c，国家癌症计划 Onkelinx）以及患有先天性心脏病的儿童（IWT-TBM，3M110068）或在儿科重症监护病房接受治疗的神经认知随访也基于在这个测试电池上。 所有这些测试和问卷都已被广泛描述并用于量化各种儿科人群的神经认知发展和生活质量。 测试将在治疗结束后至少一年进行。

MRI 成像研究化疗治疗可能产生的神经毒性作用的神经基质 将使用先进的 MR 神经成像技术与详细的认知和行为评估相结合。 所有受试者都将在同一台 3T 飞利浦扫描仪上成像，该扫描仪具有 32 通道相控阵头部线圈，位于 UZ Leuven 的放射科。 神经影像学包括 3D T1 加权 FLAIR 和高级弥散加权成像 (DWI)，以检查白质 (WM) 微观结构，以及静息状态功能 MRI (rfMRI) 以可视化大脑在静止状态下的神经元活动（闭眼检查） .

1. DWI - 一种通过水分子的自扩散实现 WM 结构可视化和表征的技术 - 使我们能够研究潜在的化疗引起的 WM 微观结构变化。 WM 结构的损坏 - 例如轴突损失或脱髓鞘 - 可能会改变定量 DWI 参数，例如分数各向异性 (FA)、平均扩散系数 (MD) 和扩散峰度。
2. rfMRI 使用电活动神经元附近的血管反应来间接可视化大脑活动，并允许我们确定不同大脑区域之间的连接性。

建议的扫描协议的持续时间最长为 45 分钟。

统计分析 神经心理学表现 幸存者在神经认知测量方面的表现将与年龄匹配的对照组进行比较，使用方差分析和与对照组的简单对比作为参考，并将 STAI 和 BDI 分数作为协变量。 将计算部分 eta 平方 (hp2) 以估计效应大小（弱效应：ηp²≈0.03； 适中：ηp²≈0.06； 大：ηp²≥0.14）。 Cohen's d 将用于简单对比（小效果：0.2 < d < 0.3；中：0.3 < d < 0.8；大：d> 0.8）。 随后的分析仅针对那些神经认知测量进行，其中幸存者表现出显着低于年龄匹配的对照组的值。 预测因素（治疗组、性别、治疗年龄、治疗持续时间和社会经济状况）对这些神经心理学评分的独立影响将使用重复测量混合效应回归模型进行分析。

成像 最先进的图像分析方法用于处理和分析获取的大脑图像，并记录研究组之间结构性白质或静息状态大脑活动的差异。 DTI 图像将使用探索 DTI、内部开发的软件和基于体素的统计分析进行处理和分析。 此外，将使用 ANOVA 将幸存者在神经认知测量方面的表现以及 FA 和 MD 地图上的差异与年龄和性别匹配的对照组进行比较，并将与对照组的简单对比作为参考，并将 STAI 和 BDI 分数作为协变量。 基于种子的分析和独立成分分析 (ICA) 将应用于分析静息态 fMRI 数据。 将使用（基于体素的）相关分析研究获得的 MRI 参数与神经认知测试性能之间的关联。 预测因素（治疗组、性别、治疗年龄、治疗持续时间和社会经济状况）对这些神经心理学和影像学评分的独立影响将使用重复测量混合效应回归模型进行分析。

样本量和功效研究对象是从乌兹鲁汶的儿科血液肿瘤中心招募的。 我们预计在该项目的时间范围内招募 30 名患者。 将包括年龄和性别相匹配的健康对照组 (n=30)。 评估社会经济、学校和工作状况等人口统计特征。

很难进行基本的功率计算，因为到目前为止，人们对骨或软组织肉瘤化疗对认知功能的影响知之甚少。 我们预计将招募 30 名儿童期骨或软组织肉瘤幸存者。 如果我们将这些数字考虑在内，并根据先前的研究报告接受化疗的儿童 ALL 患者的白质 FA 变化和认知变化，我们将有 98.54% 的能力检测认知任务上 1 个标准差的差异（1 -尾，α=0.05）。 对于白质 FA 变化，我们将拥有 98% 的功效。