Долгосрочные нейротоксические эффекты химиотерапии у выживших после сарком костей и мягких тканей. Ретроспективное исследование

Целью предлагаемого проекта является изучение долгосрочного воздействия адъювантной системной полихимиотерапии (цисплатин, антрациклины, винкристин, метотрексат, алкилирующие агенты) у выживших (леченных в период с 1992 по 2014 год в UZ Leuven) костных или мягких тканей у детей. саркомы тканей на нейрокогнитивное функционирование с использованием нейропсихологического тестирования в сочетании с передовыми методами магнитно-резонансной томографии (МР) в дизайне поперечного сечения. Большинство исследований сосредоточено либо на нейропсихологических результатах, либо на структурной визуализации. В этом проекте мы хотим объединить обе методологии. МРТ будет в основном сосредоточена на микроструктурных изменениях в белом веществе и различиях в связях мозга, в то время как с помощью наших нейропсихологических тестов мы будем оценивать широкий спектр когнитивных функций. На основе полученных параметров МР и результатов нейропсихологического теста предлагаемое исследование должно ответить на следующие вопросы исследования:

1. Имеются ли тонкие различия в нейрокогнитивной функции и поведении, связанные с воздействием химиотерапии, у детей, перенесших саркомы костей или мягких тканей?
2. Существуют ли различия в морфологических/функциональных параметрах МР, которые могут быть связаны с тонкими когнитивными различиями в когнитивном функционировании после химиотерапевтического воздействия? Можем ли мы обнаружить повреждение БВ, вызванное структурным лечением? Можем ли мы увидеть различия в нейронной активности/связности мозга во время отдыха между группами?
3. Есть ли корреляция между полученными морфофункциональными показателями МР и результатами нейропсихологического теста?
4. Есть ли корреляция между возможными различиями в микроструктуре белого вещества и полом, возрастом на момент постановки диагноза и длительностью лечения?

Чтобы ответить на эти вопросы, мы проведем следующие измерения:

• С помощью компьютеризированной системы амстердамских нейропсихологических задач (ANT) мы проверим время простой двигательной реакции, устойчивое, сфокусированное и разделенное внимание, тормозной контроль, когнитивную гибкость и координацию движений.
• Специфическая вербально-слуховая память и невербальная, зрительно-пространственная память будут регистрироваться по Шкале детской памяти (CMS) для испытуемых до 16 лет, а также по слухо-вербальному обучающему тесту и визуально-конструкторскому обучающему тесту Рей для испытуемых старше 16 лет. годы. Для каждого теста доступны стандартизированные нормы с поправкой на возраст.
• BRIEF (Поведенческий рейтинг исполнительной функции) исследует исполнительную функцию в школьной (5-17 лет), на работе (+18 лет) и дома (5-17 лет и +18 лет) среде.
• Оценка интеллектуального функционирования состоит из Шкалы интеллекта Векслера для детей (WISC-III) для пациентов от 6 до 16 лет и Шкалы интеллекта взрослых Векслера (WAIS-III) для подростков в возрасте 17 лет и старше.
• Качество жизни будет исследовано с помощью универсальной версии PEDSQL для молодых людей.
• Анкеты Ахенбаха (Контрольный список поведения ребенка, Форма отчета учителя, Форма самооценки молодежи, Контрольный список поведения взрослых, Форма самооценки взрослых) пункты для интернализации, экстернализации и общих проблем будут заполняться родителями, учителем или родственниками и самими пациентами.
• Все участники должны будут заполнить Опросник состояний тревоги Спилбергера и Опросник депрессии Бека-II.

В настоящее время нейрокогнитивное наблюдение за детьми с опухолями костей и головного мозга (NKP21/22c, National Cancer Plan Onkelinx), а также за детьми с врожденными пороками сердца (IWT-TBM, 3M110068) или лечащимися в педиатрическом отделении интенсивной терапии также основано на на этой тестовой батарее. Все эти тесты и опросники подробно описаны и используются для количественной оценки нейрокогнитивного развития и качества жизни в различных педиатрических популяциях. Тестирование будет проводиться не менее чем через год после окончания лечения.

МРТ-визуализация для изучения нейронного субстрата возможных нейротоксических эффектов химиотерапии-лечения Будут использоваться передовые методы нейровизуализации МРТ в сочетании с детальной когнитивной и поведенческой оценкой. Все субъекты будут получать изображения на одном и том же 3T-сканере Philips с 32-канальной головной катушкой с фазированной решеткой, расположенном в рентгенологическом отделении UZ Leuven. Нейровизуализация состоит из 3D T1-взвешенного FLAIR и расширенной диффузионно-взвешенной визуализации (DWI) для изучения микроструктуры белого вещества (БВ) и функциональной МРТ в состоянии покоя (rfMRI) для визуализации активности нейронов головного мозга в состоянии покоя (обследование с закрытыми глазами). .

1. DWI - метод, позволяющий визуализировать и характеризовать архитектуру WM посредством самодиффузии молекул воды - позволяет нам изучать потенциальные изменения микроструктуры WM, вызванные химиотерапией. Повреждение структур БВ — например, потеря аксонов или демиелинизация — может изменить количественные параметры DWI, такие как фракционная анизотропия (FA), средний коэффициент диффузии (MD) и диффузионный эксцесс.
2. РфМРТ использует сосудистую реакцию рядом с электрически активными нейронами, чтобы косвенно визуализировать активность мозга и позволяет нам определить связь между различными областями мозга в состоянии покоя.

Продолжительность предлагаемого протокола сканирования составляет максимум 45 минут.

Статистический анализ Нейропсихологические показатели Показатели нейрокогнитивных показателей выживших будут сравниваться с показателями контрольной группы того же возраста с использованием ANOVA и простых контрастов с контрольными группами в качестве эталона и с показателями STAI и BDI в качестве ковариат. Частичный эта-квадрат (hp2) будет рассчитан для оценки величины эффекта (слабый эффект: ηp²≈0,03; умеренная: ηp²≈0,06; большие: ηp²≥0,14). Коэффициент Коэна d будет использоваться для простых контрастов (малый эффект: 0,2 < d < 0,3; средний: 0,3 < d < 0,8; большой: d > 0,8). Последующие анализы проводятся только по тем нейрокогнитивным показателям, где выжившие продемонстрировали значительно более низкие значения, чем контрольная группа того же возраста. Независимые эффекты предикторов (группа лечения, пол, возраст на момент лечения, продолжительность лечения и социально-экономический статус) на эти нейропсихологические показатели будут проанализированы с помощью регрессионной модели смешанных эффектов с повторными измерениями.

Визуализация Современные подходы к анализу изображений применяются для обработки и анализа полученных изображений мозга и для документирования различий в структурном белом веществе или активности мозга в состоянии покоя между исследовательскими группами. Изображения DTI будут обрабатываться и анализироваться с использованием исследовательского DTI, программного обеспечения собственной разработки и статистического анализа на основе вокселей. Кроме того, производительность по нейрокогнитивным показателям и различия в картах FA и MD выживших будут сравниваться с контрольной группой соответствующего возраста и пола с использованием ANOVA и простых контрастов с контролями в качестве эталона, а также с оценками STAI и BDI в качестве ковариат. Анализ на основе семян и анализ независимых компонентов (ICA) будут применяться для анализа данных фМРТ в состоянии покоя. Связь между полученными параметрами МРТ и результатами нейрокогнитивных тестов будет исследована с использованием корреляционного анализа (на основе вокселей). Независимые эффекты предикторов (группа лечения, пол, возраст при лечении, продолжительность лечения и социально-экономический статус) на эти нейропсихологические и визуализационные показатели будут проанализированы с помощью регрессионной модели смешанных эффектов с повторными измерениями.

Размер и мощность выборки Субъекты исследования набираются из педиатрического онкогематологического центра в UZLeuven. Мы рассчитываем набрать 30 пациентов в рамках этого проекта. Будет включена здоровая контрольная группа (n=30), соответствующая возрасту и полу. Оцениваются демографические характеристики, такие как социально-экономический статус, школьное образование и статус работы.

Трудно выполнить фундаментальный расчет мощности, потому что до сих пор мало что известно о влиянии химиотерапии сарком костей или мягких тканей на когнитивные функции. Мы ожидаем набрать 30 человек, перенесших саркому костей или мягких тканей в детстве. Если мы примем во внимание эти цифры и основываясь на предыдущих исследованиях, в которых сообщалось об изменениях ФА белого вещества и когнитивных изменениях у ВСЕХ пациентов в детстве, получавших химиотерапию, у нас была бы мощность 98,54% для обнаружения разницы в 1 стандартное отклонение в когнитивных задачах (1). -хвостый, α=0,05). Для изменений FA белого вещества у нас будет мощность 98%.