微量アルブミン尿に対するフェノフィブラートの有効性を評価する

糖尿病は中国の主要な公衆衛生問題となっており、大規模な疫学調査では、約 5 年前に 9.7% の有病率が明らかになりました [1]。 糖尿病性腎症 (DN) は、最も一般的な微小血管合併症であり、透析および/または腎移植を必要とする末期腎疾患の主な原因です [2]。 したがって、DN の治療を目的とした戦略は、糖尿病そのものを標的とする戦略と同じくらい重要です。 糖尿病性腎症は、メサンギウム細胞の拡大、糸球体および尿細管基底膜の肥厚、糸球体硬化症および尿細管壊死に関連しています。 これらの構造変化は、アルブミン尿の発生、血清クレアチニンおよび尿素窒素レベルの上昇、糸球体濾過率の低下につながる可能性があります[3]。

糖尿病性腎症の治療に利用できるアンギオテンシン変換酵素阻害薬やアンギオテンシン II 型 1 (AT1) 受容体遮断薬などの効果的な介入にもかかわらず [4-5]、これまでのところ、糖尿病患者の臨床転帰を十分に改善できる有望な介入は実践されていません。腎症。 糖尿病性腎症を管理するための現在の治療プロトコルは、高血糖と高血圧が腎症の疾患進行の主要な危険因子であるため、厳密なグルコースと血圧の制御を目標としています[6-7]。 さらに、脂質異常症は糖尿病性腎症の誘発および進行と強く関連していることが示唆されています [8-9] 腎臓の脂質蓄積によって誘発される脂肪毒性は糖尿病性腎症を発症する可能性があります [10]。糖尿病性腎症の治療に使用されています[11]。 実験的および臨床的研究は、脂質低下剤のフィブラートクラスであるフェノフィブラートが、PPARαアゴニストとして作用し、腎臓の酸化ストレス、炎症および線維症を予防することにより、糖尿病性腎損傷を改善することを示唆しました。 私たちの以前の研究は、フェノフィブラートが、細胞内GTPCH-Iのレベルを増加させるメカニズムを通じて、内皮機能障害がBH4のレベルをアップレギュレートし、ROSの産生を減少させるのを防ぐ有益な効果に寄与することを示しました。 フェノフィブラートは、内皮障害の正常化による eNOS の再結合を促進することにより、血管損傷の可能性を防ぐのに役立つ可能性があります [12-13]。 さらに、フェノフィブラートは、糸球体毛細血管のサイズを改善し、メサンギウムの拡張を減少させることにより、糸球体の病理学的変化を大幅に減少させました [14-16]。

また、糖尿病性腎症に対するフェノフィブラートの腎保護の可能性を確認した臨床研究はほとんどありません。 「糖尿病におけるイベント低下のためのフェノフィブラート介入（FIELD）」研究は、フェノフィブラート治療が、糖尿病性腎症を含む糖尿病関連の微小血管合併症の進行を防ぐのに有望な効果があることを示唆した[17-18]。 FIELD study では、すべての 2 型糖尿病患者 (9795 人の患者) の 5 年間で、ACR の低下はフェノフィブラートの参加者の方が大きく (23.7% 対 11.5%)、アルブミン尿は平均で 14% 進行が遅くなり、逆転しました 18。これらの糖尿病患者の間で、プラセボと比較してフェノフィブラートを投与された割合が % 多かった.フェノフィブラート群では、プラセボ群と比較してミクロおよびマクロアルブミン尿の両方の発生率が低いことが認められた [38.2 対 41.6%] (P = 0.01) と 10.5 対 12.3% (P = 0.04)、それぞれ]。 残念なことに、FIELD試験でのフェノフィブラート治療中に、血漿クレアチニンが増加したことが注目されましたが、プラセボ割り当てではすぐに逆転しました. プラセボと比較してフェノフィブラート治療では高いままでしたが、推定糸球体濾過率（eGFR）の損失が少なく、慢性的な上昇は遅かった. これらの短期的な増加が長期的な腎機能にどのように影響するかについても、ACCORD 研究のレトロスペクティブなサブ分析で評価されました [21]。 フェノフィブラートで治療された患者のうち、321 人は治療の最初の 3 か月以内に SCr レベルが 20% を超えて上昇しました (ケース)。 SCr の増加が 2% 未満の患者は対照でした (n = 175)。 これらの患者と 565 人のプラセボ治療を受けた被験者で、SCr とシスタチン C のレベルがベースライン時と治療中止後 6 ～ 8 週間で測定されました。 予想通り、症例は研究終了時に対照またはプラセボ治療を受けた個人よりも有意に高い SCr レベルと低い eGFR を示しました。 しかし、ケースのSCrレベルとeGFRは、治療中止の51日後にプラセボレベルに戻りました。 同時に、SCrレベルが最初に上昇しなかったフェノフィブラート治療を受けた患者は、SCrレベルが最も低く、eGFRが最も高かった。 示されているように、慎重な腎機能監視とフェノフィブラート投与量の削減の設定では、フェノフィブラート関連クレアチニン増加を示す個人で腎疾患または心血管転帰の増加は見られませんでした[22]。 T2DM 患者。 注目すべきは、Hottelart らによって報告された研究です。 [23]、腎臓病患者におけるフェノフィブラート関連のクレアチニン血症の増加は、腎機能の障害を反映していませんでした。 フェノフィブラートによるクレアチニン産生の増加は、クレアチニンの代謝産生率の向上と関連していることが示唆されました。

2 型糖尿病患者を微粉化フェノフィブラートで平均 38 か月間治療した糖尿病アテローム性動脈硬化症介入研究 (DAIS) では、フェノフィブラートがアルブミン排泄の悪化を有意に減少させることが示唆されました。 研究者らは、2 型糖尿病患者におけるフェノフィブラートによる脂質プロファイルの改善は、微量アルブミン尿症への進行の減少と関連していると結論付けました。

これらの研究は、異常な脂質プロファイルおよび腎炎症を伴う糖尿病性脂質異常症を経験している糖尿病患者において、フェノフィブラートが腎保護を提供し、腎症の誘発および進行を予防できることを総合的に示唆しています。

研究者らは、中国の 2 型糖尿病高トリグリセリド患者におけるスタチン療法に加えて、微量アルブミン尿の減少と血清クレアチニンに対するフェノフィブラートの効果を調査するために、この研究を設計しました。