Avaliar a Eficácia do Fenofibrato na Microalbuminúria

O diabetes tornou-se um importante problema de saúde pública na China, e uma pesquisa epidemiológica em larga escala revelou uma prevalência de 9,7% há aproximadamente 5 anos [1]. A nefropatia diabética (ND) é a complicação microvascular mais comum e é uma das principais causas de doença renal terminal que requer diálise e/ou transplante renal [2]. Assim, estratégias voltadas para o tratamento da ND são tão importantes quanto aquelas voltadas para o próprio diabetes. A nefropatia diabética está associada à expansão das células mesangiais, espessamento da membrana basal glomerular e tubular, glomeruloesclerose e necrose tubular. Essas alterações estruturais podem levar à ocorrência de albuminúria, elevação dos níveis séricos de creatinina e uréia e redução da taxa de filtração glomerular[3].

Apesar de intervenções eficazes, como inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina-II tipo 1 (AT1) disponíveis para tratar a nefropatia diabética [4-5], até agora, nenhuma intervenção promissora está na prática que poderia melhorar satisfatoriamente os resultados clínicos de pacientes diabéticos nefropatia. O protocolo de tratamento atual para o manejo da nefropatia diabética visa o controle rigoroso da glicose e da pressão arterial, pois a hiperglicemia e a hipertensão são os principais fatores de risco para a progressão da doença da nefropatia [6-7]. Além disso, foi sugerido que a dislipidemia está fortemente associada a uma indução e progressão de nefropatia diabética [8-9] Enquanto a lipotoxicidade induzida por acúmulo de lipídios renal pode desenvolver nefropatia diabética [10], os agonistas do receptor a ativado por proliferador de peroxissoma (PPARa) podem têm um lugar no tratamento da nefropatia diabética[11]. Estudos experimentais e clínicos sugeriram que o fenofibrato, uma classe de fibrato de agente hipolipidêmico, atua como um agonista PPARa, melhorou o dano renal diabético ao prevenir o estresse oxidativo renal, inflamação e fibrose. Nossos estudos anteriores mostraram que o fenofibrato contribui com seu efeito benéfico para prevenir a disfunção endotelial de aumentar o nível de BH4 e diminuir a produção de ERO através do mecanismo de aumentar o nível de GTPCH-I intracelular. O fenofibrato pode ajudar a proteger contra o potencial de dano vascular, promovendo o reacoplamento da eNOS com a normalização dos distúrbios endoteliais [12-13]. Além disso, o fenofibrato reduziu significativamente as alterações patológicas nos glomérulos, melhorando o tamanho dos capilares glomerulares e reduzindo a expansão mesangial [14-16].

Poucos estudos clínicos também confirmaram o potencial renoprotetor do fenofibrato contra a nefropatia diabética. O estudo 'Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)' sugeriu que o tratamento com fenofibrato teve efeitos promissores na prevenção da progressão de complicações microvasculares associadas ao diabetes, incluindo a nefropatia diabética [17-18]. No estudo FIELD, entre todos os pacientes diabéticos tipo 2 (9.795 pacientes), ao longo de 5 anos, a queda de ACR foi maior em participantes com fenofibrato (23,7% vs 11,5%), a albuminúria em média progrediu 14% menos frequentemente e foi revertida 18 % mais frequentemente entre os pacientes diabéticos receberam fenofibrato em comparação com placebo. menor incidência de micro e macroalbuminúria foi observada no grupo fenofibrato em comparação com o grupo placebo [38,2 vs. 41,6% (P = 0,01) e 10,5 vs. 12,3% (P = 0,04), respectivamente]. Infelizmente, durante a terapia com fenofibrato no estudo FIELD, observou-se que a creatinina plasmática estava aumentada, mas rapidamente revertida na atribuição de placebo. Embora tenha permanecido maior no tratamento com fenofibrato em comparação com o placebo, o aumento crônico foi mais lento com menos perda da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). Como esses aumentos de curto prazo podem afetar a função renal de longo prazo também foi avaliado em uma subanálise retrospectiva do estudo ACCORD [21]. Entre os pacientes tratados com fenofibrato, 321 apresentaram aumento dos níveis de SCr > 20% (casos) nos primeiros 3 meses de tratamento. Pacientes com aumentos de SCr <2% eram controles (n = 175). Nestes pacientes, bem como em 565 indivíduos tratados com placebo, os níveis de SCr e cistatina C foram medidos no início e 6-8 semanas após a descontinuação do tratamento. Como esperado, os casos tiveram níveis de SCr significativamente mais altos e eGFR mais baixo do que os controles ou indivíduos tratados com placebo no final do estudo. No entanto, os níveis de SCr e eGFR nos casos retornaram aos níveis de placebo 51 dias após a descontinuação do tratamento. Ao mesmo tempo, os pacientes tratados com fenofibrato sem aumentos iniciais nos níveis de SCr apresentaram os níveis mais baixos de SCr e os maiores eGFR. No cenário de vigilância cuidadosa da função renal e redução da dose de fenofibrato conforme indicado, nenhum aumento na doença renal ou desfecho cardiovascular foi observado naqueles indivíduos que demonstraram aumento da creatinina associado ao fenofibrato[22]. pacientes com DM2. Digno de nota, em um estudo relatado por Hottelart et al. [23], o aumento associado ao fenofibrato na creatininemia em pacientes renais não refletiu um comprometimento da função renal. Sugeriu-se que o aumento induzido pelo fenofibrato na produção de creatinina está associado a uma maior taxa de produção metabólica de creatinina.

O Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) com pacientes com DM2 tratados com fenofibrato micronizado por uma média de 38 meses sugeriu que o fenofibrato reduziu significativamente a piora da excreção de albumina, que foi associada à redução da progressão da excreção normal de albumina para microalbuminúria [24]. Os investigadores concluíram que a melhora no perfil lipídico com fenofibrato em pacientes com DM2 foi associada à redução da progressão para microalbuminúria.

Esses estudos sugerem coletivamente que o fenofibrato pode proporcionar renoproteção e prevenir a indução e progressão da nefropatia em pacientes diabéticos que apresentam perfil lipídico anormal e dislipidemia diabética com inflamação renal.

Os investigadores projetaram este estudo para investigar o efeito do fenofibrato na redução da microalbuminúria e da creatinina sérica no topo da terapia com estatina em pacientes hipertrigliceridêmicos chineses com diabetes tipo 2.