Valutare l'efficacia del fenofibrato sulla microalbuminuria

Il diabete è diventato un grave problema di salute pubblica in Cina e un'indagine epidemiologica su larga scala ha rivelato una prevalenza del 9,7% circa 5 anni fa [1]. La nefropatia diabetica (DN) è la complicanza microvascolare più comune ed è una delle principali cause di malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi e/o trapianto renale [2]. Pertanto, le strategie mirate al trattamento della DN sono importanti quanto quelle mirate al diabete stesso. La nefropatia diabetica è associata a espansione delle cellule mesangiali, ispessimento della membrana basale glomerulare e tubulare, glomerulosclerosi e necrosi tubulare. Questi cambiamenti strutturali potrebbero portare alla comparsa di albuminuria, aumento dei livelli sierici di creatinina e azoto ureico e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare[3].

Nonostante interventi efficaci come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1) disponibili per il trattamento della nefropatia diabetica[4-5], finora non sono stati messi in pratica interventi promettenti che potrebbero migliorare in modo soddisfacente gli esiti clinici della malattia diabetica nefropatia. L'attuale protocollo di trattamento per la gestione della nefropatia diabetica mira a uno stretto controllo della glicemia e della pressione arteriosa poiché l'iperglicemia e l'ipertensione sono i principali fattori di rischio per la progressione della malattia della nefropatia[6-7]. Inoltre, è stato suggerito che la dislipidemia sia fortemente associata all'induzione e alla progressione della nefropatia diabetica[8-9] Mentre la lipotossicità indotta dall'accumulo di lipidi renali potrebbe sviluppare la nefropatia diabetica[10], gli agonisti del recettore a attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARa) potrebbero hanno un posto nel trattamento della nefropatia diabetica[11]. Studi sperimentali e clinici hanno suggerito che il fenofibrato, una classe di fibrati di agenti ipolipemizzanti, agisce come agonista PPARa, migliora il danno renale diabetico prevenendo lo stress ossidativo renale, l'infiammazione e la fibrosi. I nostri studi precedenti hanno dimostrato che il fenofibrato contribuisce con il suo effetto benefico a prevenire la disfunzione endoteliale dalla sovraregolazione del livello di BH4 e dalla diminuzione della produzione di ROS attraverso il meccanismo di aumento del livello di GTPCH-I intracellulare. Il fenofibrato può aiutare a proteggere dal potenziale danno vascolare promuovendo il riaccoppiamento di eNOS con disturbi endoteliali normalizzanti[12-13]. Inoltre, il fenofibrato ha ridotto significativamente i cambiamenti patologici nei glomeruli migliorando la dimensione dei capillari glomerulari e riducendo l'espansione mesangiale [14-16].

Pochi studi clinici hanno anche confermato il potenziale nefroprotettivo del fenofibrato contro la nefropatia diabetica. Lo studio "Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)" ha suggerito che il trattamento con fenofibrato ha avuto effetti promettenti nel prevenire la progressione delle complicanze microvascolari associate al diabete, inclusa la nefropatia diabetica [17-18]. Nello studio FIELD, tra tutti i pazienti diabetici di tipo 2 (9795 pazienti), nell'arco di 5 anni, la riduzione dell'ACR è stata maggiore nei partecipanti trattati con fenofibrato (23,7% vs 11,5%), l'albuminuria è progredita in media del 14% meno frequentemente ed è stata invertita18 % più spesso tra quei pazienti diabetici ha ricevuto fenofibrato rispetto al placebo. I ricercatori di questo studio hanno suggerito che il fenofibrato potrebbe proteggere dalla perdita della funzione renale sottostante osservata nei pazienti con T2DM[19].E anche nello studio ACCORD[20], un è stata osservata una minore incidenza di micro- e macro-albuminuria nel gruppo fenofibrato rispetto al gruppo placebo [38,2 vs. 41,6% (P = 0,01) e 10,5 vs. 12,3% (P = 0,04), rispettivamente]. Sfortunatamente, durante la terapia con fenofibrato nello studio FIELD, è stato notato che la creatinina plasmatica era aumentata, ma si è rapidamente invertita con l'assegnazione del placebo. Sebbene sia rimasto più alto con il trattamento con fenofibrato rispetto al placebo, l'aumento cronico è stato più lento con una minore perdita della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Il modo in cui questi aumenti a breve termine possono influenzare la funzione renale a lungo termine è stato valutato anche in una sottoanalisi retrospettiva dello studio ACCORD[21]. Tra i pazienti trattati con fenofibrato, 321 hanno manifestato un aumento dei livelli di SCr > 20% (casi) entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con aumenti di SCr <2% erano controlli (n = 175). In questi pazienti così come in 565 soggetti trattati con placebo, i livelli di SCr e cistatina C sono stati misurati al basale e 6-8 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Come previsto, alla fine dello studio i casi presentavano livelli di SCr significativamente più alti e un eGFR inferiore rispetto ai controlli o agli individui trattati con placebo. Tuttavia, i livelli di SCr e di eGFR nei casi sono tornati ai livelli del placebo 51 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Allo stesso tempo, i pazienti trattati con fenofibrato senza aumenti iniziali dei livelli di SCr avevano i livelli di SCr più bassi e l'eGFR più alto. Nel contesto di un'attenta sorveglianza della funzionalità renale e della riduzione della dose di fenofibrato come indicato, non è stato osservato alcun aumento della malattia renale o dell'esito cardiovascolare in quegli individui che hanno dimostrato un aumento della creatinina associato al fenofibrato[22]. Pazienti con DMT2. Da notare, in uno studio riportato da Hottelart et al. [23], l'aumento della creatininemia associato al fenofibrato nei pazienti renali non rifletteva una compromissione della funzione renale. È stato suggerito che l'aumento della produzione di creatinina indotto dal fenofibrato fosse associato a un aumento del tasso di produzione metabolica della creatinina.

Il Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) con pazienti con diabete di tipo 2 trattati con fenofibrato micronizzato per una media di 38 mesi ha suggerito che il fenofibrato ha ridotto significativamente il peggioramento dell'escrezione di albumina, che era associato a una ridotta progressione della normale escrezione di albumina verso la microalbuminuria [24]. I ricercatori hanno concluso che il miglioramento del profilo lipidico con fenofibrato nei pazienti con diabete di tipo 2 era associato a una ridotta progressione verso la microalbuminuria.

Questi studi suggeriscono collettivamente che il fenofibrato potrebbe consentire la nefroprotezione e prevenire l'induzione e la progressione della nefropatia nei pazienti diabetici che presentano un profilo lipidico anormale e dislipidemia diabetica con infiammazione renale.

I ricercatori progettano questo studio per indagare l'effetto del fenofibrato sulla riduzione della microalbuminuria e sulla creatinina sierica in aggiunta alla terapia con statine nei pazienti ipertrigliceridemici cinesi con diabete di tipo 2.