Bewerten Sie die Wirksamkeit von Fenofibrat bei Mikroalbuminurie

Diabetes ist zu einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit in China geworden, und eine groß angelegte epidemiologische Untersuchung ergab eine Prävalenz von 9,7 % vor etwa 5 Jahren [1]. Die diabetische Nephropathie (DN) ist die häufigste mikrovaskuläre Komplikation und eine der Hauptursachen für Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse und/oder Nierentransplantation erfordern [2]. Daher sind Strategien, die auf die Behandlung von DN abzielen, ebenso wichtig wie diejenigen, die auf Diabetes selbst abzielen. Die diabetische Nephropathie ist mit einer Expansion der Mesangialzellen, einer Verdickung der glomerulären und tubulären Basalmembran, Glomerulosklerose und tubulärer Nekrose verbunden. Diese strukturellen Veränderungen könnten zum Auftreten von Albuminurie, Erhöhung der Serum-Kreatinin- und Harnstoff-Stickstoffspiegel und Verringerung der glomerulären Filtrationsrate führen[3].

Obwohl wirksame Interventionen wie Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Angiotensin-II-Typ-1(AT1)-Rezeptorblocker zur Behandlung der diabetischen Nephropathie[4-5] zur Verfügung stehen, gibt es bisher keine vielversprechenden Interventionen in der Praxis, die die klinischen Ergebnisse von Diabetikern zufriedenstellend verbessern könnten Nephropathie. Das aktuelle Behandlungsprotokoll für das Management von diabetischer Nephropathie zielt auf eine strenge Glukose- und Blutdruckkontrolle ab, da Hyperglykämie und Bluthochdruck Hauptrisikofaktoren für das Fortschreiten der Nephropathie sind[6-7]. Darüber hinaus wurde vermutet, dass Dyslipidämie stark mit einer Induktion und Progression einer diabetischen Nephropathie assoziiert ist[8-9]. Während eine durch renale Lipidakkumulation induzierte Lipotoxizität eine diabetische Nephropathie entwickeln könnte[10], könnten Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors a (PPARa) dies tun haben einen Platz in der Behandlung von diabetischer Nephropathie[11]. Experimentelle und klinische Studien deuteten darauf hin, dass Fenofibrat, eine Fibratklasse hypolipidämischer Wirkstoffe, als PPARa-Agonist wirkt und die diabetische Nierenschädigung verbessert, indem es oxidativen Stress, Entzündungen und Fibrose der Nieren verhindert. Unsere früheren Studien zeigten, dass Fenofibrat seine vorteilhafte Wirkung zur Verhinderung einer endothelialen Dysfunktion durch eine Hochregulierung des BH4-Spiegels und eine Verringerung der ROS-Produktion durch den Mechanismus der Erhöhung des intrazellulären GTPCH-I-Spiegels beisteuert. Fenofibrat kann zum Schutz vor potenziellen Gefäßschäden beitragen, indem es die Wiederkopplung von eNOS mit normalisierenden Endothelerkrankungen fördert[12-13]. Darüber hinaus reduzierte Fenofibrat signifikant die pathologischen Veränderungen in den Glomeruli, indem es die Größe der glomerulären Kapillaren verbesserte und die mesangiale Ausdehnung reduzierte [14-16].

Wenige klinische Studien haben auch das renoprotektive Potenzial von Fenofibrat gegen diabetische Nephropathie bestätigt. Die Studie „Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)“ legte nahe, dass die Behandlung mit Fenofibrat vielversprechende Wirkungen bei der Verhinderung des Fortschreitens von Diabetes-assoziierten mikrovaskulären Komplikationen, einschließlich diabetischer Nephropathie, hatte [17-18]. In der FIELD-Studie war bei allen Patienten mit Typ-2-Diabetes (9795 Patienten) über 5 Jahre der Rückgang der ACR bei den Teilnehmern unter Fenofibrat größer (23,7 % gegenüber 11,5 %), die Albuminurie schritt im Durchschnitt um 14 % seltener fort und kehrte sich zurück 18 % häufiger erhielten diese Diabetiker Fenofibrat im Vergleich zu Placebo. Die Forscher dieser Studie schlugen vor, dass Fenofibrat vor dem Verlust der zugrunde liegenden Nierenfunktion schützen könnte, der bei Patienten mit T2DM beobachtet wird[19]. Und auch in der ACCORD-Studie[20], a In der Fenofibrat-Gruppe wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine geringere Inzidenz sowohl von Mikro- als auch Makroalbuminurie festgestellt [38,2 vs. 41,6 % (P = 0,01) bzw. 10,5 vs. 12,3 % (P = 0,04). Unglücklicherweise wurde während der Fenofibrat-Therapie in der FIELD-Studie ein Anstieg des Plasma-Kreatinins festgestellt, der sich jedoch bei Placebo-Zuweisung schnell umkehrte. Obwohl sie unter der Behandlung mit Fenofibrat im Vergleich zu Placebo höher blieb, war der chronische Anstieg langsamer mit einem geringeren Verlust der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). Wie sich diese kurzfristigen Anstiege auf die langfristige Nierenfunktion auswirken können, wurde auch in einer retrospektiven Subanalyse der ACCORD-Studie untersucht[21]. Bei 321 der mit Fenofibrat behandelten Patienten kam es innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate zu erhöhten SCr-Spiegeln > 20 % (Fälle). Patienten mit SCr-Anstiegen < 2 % waren Kontrollpersonen (n = 175). Bei diesen Patienten sowie bei 565 mit Placebo behandelten Probanden wurden die SCr- und Cystatin-C-Spiegel zu Studienbeginn und 6-8 Wochen nach Absetzen der Behandlung gemessen. Wie erwartet hatten die Fälle am Ende der Studie signifikant höhere SCr-Werte und eine niedrigere eGFR als die Kontrollpersonen oder die mit Placebo behandelten Personen. Die SCr-Spiegel und die eGFR kehrten jedoch in den Fällen 51 Tage nach Absetzen der Behandlung auf die Placebo-Spiegel zurück. Gleichzeitig wiesen die mit Fenofibrat behandelten Patienten ohne anfänglichen Anstieg der SCr-Spiegel die niedrigsten SCr-Spiegel und die höchste eGFR auf. Unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion und Reduzierung der Fenofibrat-Dosis wie angegeben wurde bei den Personen, die einen Fenofibrat-assoziierten Kreatininanstieg zeigten, kein Anstieg der Nierenerkrankung oder des kardiovaskulären Outcomes beobachtet [22]. T2DM-Patienten. Bemerkenswert ist, dass in einer Studie von Hottelart et al. [23] spiegelte der mit Fenofibrat assoziierte Anstieg der Kreatininämie bei Nierenpatienten keine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wider. Es wurde vermutet, dass die durch Fenofibrat induzierte Erhöhung der Kreatininproduktion mit einer erhöhten metabolischen Produktionsrate von Kreatinin verbunden ist.

Die Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) mit Patienten mit T2DM, die durchschnittlich 38 Monate lang mit mikronisiertem Fenofibrat behandelt wurden, deutete darauf hin, dass Fenofibrat die Verschlechterung der Albuminausscheidung signifikant verringerte, was mit einem verringerten Fortschreiten der normalen Albuminausscheidung zu einer Mikroalbuminurie verbunden war [24]. Die Prüfärzte kamen zu dem Schluss, dass die Verbesserung des Lipidprofils mit Fenofibrat bei Patienten mit T2DM mit einem verringerten Fortschreiten der Mikroalbuminurie verbunden war.

Diese Studien deuten insgesamt darauf hin, dass Fenofibrat bei Diabetikern, die an einem abnormalen Lipidprofil und einer diabetischen Dyslipidämie mit Nierenentzündung leiden, einen Renoprotektion bieten und die Induktion und das Fortschreiten einer Nephropathie verhindern könnte.

Die Forscher konzipieren diese Studie, um die Wirkung von Fenofibrat auf die Verringerung der Mikroalbuminurie und des Serumkreatinins zusätzlich zu einer Statintherapie bei chinesischen hypertriglyzeridämischen Patienten mit Typ-2-Diabetes zu untersuchen.