Utvärdera effekten av fenofibrat på mikroalbuminuri

Diabetes har blivit ett stort folkhälsoproblem i Kina, och en storskalig epidemiologisk undersökning visade en prevalens på 9,7 % för ungefär 5 år sedan [1]. Diabetisk nefropati (DN) är den vanligaste mikrovaskulära komplikationen och är en viktig orsak till njursjukdom i slutstadiet som kräver dialys och/eller njurtransplantation [2]. Därför är strategier som syftar till behandling av DN lika viktiga som de som riktar in sig på diabetes själv. Diabetisk nefropati är associerad med mesangial cellexpansion, förtjockning av glomerulärt och tubulärt basalmembran, glomeruloskleros och tubulär nekros. Dessa strukturella förändringar kan leda till uppkomsten av albuminuri, förhöjda nivåer av serumkreatinin och ureakväve och minskning av glomerulär filtrationshastighet[3].

Trots effektiva ingrepp såsom angiotensinomvandlande enzymhämmare och angiotensin-II-typ 1(AT1)-receptorblockerare tillgängliga för att behandla diabetisk nefropati[4-5], finns det hittills inga lovande ingrepp i praktiken som på ett tillfredsställande sätt skulle kunna förbättra de kliniska resultaten för diabetiker nefropati. Nuvarande behandlingsprotokoll för hantering av diabetisk nefropati mål för strikt glukos- och blodtryckskontroll eftersom hyperglykemi och hypertoni är viktiga riskfaktorer för sjukdomsprogression av nefropati[6-7]. Dessutom har dyslipidemi föreslagits vara starkt associerad med en induktion och progression av diabetisk nefropati[8-9] Medan njurlipidackumulering-inducerad lipotoxicitet kan utveckla diabetisk nefropati[10], kan peroxisomproliferatoraktiverad receptor a (PPARa) agonister ha en plats i behandlingen av diabetisk nefropati[11]. Experimentella och kliniska studier antydde att fenofibrat, en fibratklass av hypolipidemiska medel, fungerar som en PPARa-agonist, vilket förbättrar diabetisk njurskada genom att förhindra oxidativ stress, inflammation och fibros i njurarna. Våra tidigare studier visade att fenofibrat bidrar med sin gynnsamma effekt för att förhindra endoteldysfunktion från att uppreglera nivån av BH4 och minska produktionen av ROS genom mekanismen att öka nivån av intracellulär GTPCH-I. Fenofibrat kan hjälpa till att skydda mot vaskulär skada genom att främja återkopplingen av eNOS med normaliserande endotelsjukdomar[12-13]. Dessutom minskade fenofibrat signifikant de patologiska förändringarna i glomeruli genom att förbättra den glomerulära kapillärstorleken och minska den mesangiala expansionen [14-16].

Få kliniska studier har också bekräftat fenofibrats renoprotektiva potential mot diabetisk nefropati. Studien 'Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)' antydde att fenofibratbehandling hade lovande effekter för att förhindra utvecklingen av diabetesrelaterade mikrovaskulära komplikationer, inklusive diabetisk nefropati [17-18]. I FIELD-studien, bland alla typ 2-diabetespatienter (9795 patienter), över 5 år, var minskningen av ACR större hos deltagarna på fenofibrat (23,7 % jämfört med 11,5 %), albuminuri utvecklades i genomsnitt 14 % mindre frekvent och vändes 18 % oftare bland dessa diabetespatienter fick fenofibrat jämfört med placebo. Utredarna av denna studie föreslog att fenofibrat kunde skydda mot förlust av underliggande njurfunktion hos patienter med T2DM[19]. Och även i ACCORD-studie[20], en lägre incidens av både mikro- och makroalbuminuri noterades i fenofibrat jämfört med placebogruppen [38,2 vs. 41,6 % (P = 0,01) respektive 10,5 mot 12,3 % (P = 0,04)]. Under fenofibratbehandling i FIELD-studien noterades tyvärr att plasmakreatininet ökade, men det vände snabbt vid placebotilldelning. Även om den förblev högre vid fenofibratbehandling jämfört med placebo, var den kroniska ökningen långsammare med mindre förlust av uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR). Hur dessa kortsiktiga ökningar kan påverka njurfunktionen på lång sikt bedömdes också i en retrospektiv delanalys av ACCORD-studien[21]. Bland fenofibratbehandlade patienter upplevde 321 ökade SCr-nivåer >20 % (fall) inom de första 3 månaderna av behandlingen. Patienter med SCr-ökningar <2 % var kontroller (n = 175). Hos dessa patienter, såväl som hos 565 placebobehandlade försökspersoner, mättes nivåerna av SCr och cystatin C vid baslinjen och 6-8 veckor efter avslutad behandling. Som väntat hade fall signifikant högre SCr-nivåer och lägre eGFR än kontroller eller placebobehandlade individer i slutet av studien. Men SCr-nivåer och eGFR i fall återgick till placebonivåer 51 dagar efter avslutad behandling. Samtidigt hade fenofibratbehandlade patienter utan initiala ökningar av SCr-nivåer de lägsta SCr-nivåerna och den högsta eGFR. Vid noggrann övervakning av njurfunktionen och minskning av fenofibratdosen som indikerat sågs ingen ökning av njursjukdom eller kardiovaskulärt resultat hos de individer som uppvisade fenofibratassocierad kreatininökning[22]. Sammantaget kan fenofibrat fördröja albuminuri och eGFR-nedsättning i T2DM-patienter. Observera att i en studie rapporterad av Hottelart et al. [23], fenofibratassocierad ökning av kreatininemi hos njurpatienter återspeglade inte en försämring av njurfunktionen. Fenofibrat-inducerad ökning av kreatininproduktionen föreslogs vara associerad med en ökad metabolisk produktionshastighet av kreatinin.

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) med patienter med T2DM som behandlats med mikroniserat fenofibrat under i genomsnitt 38 månader antydde att fenofibrat signifikant minskade försämringen av albuminutsöndringen, vilket var associerat med minskad progression av normal albuminutsöndring till mikroalbuminuri [24]. Utredarna drog slutsatsen att förbättringen av lipidprofilen med fenofibrat hos patienter med T2DM var associerad med minskad progression till mikroalbuminuri.

Dessa studier sammantaget tyder på att fenofibrat skulle kunna ge renoskydd och förhindra induktion och progression av nefropati hos diabetespatienter som upplever onormal lipidprofil och diabetisk dyslipidemi med njurinflammation.

Utredarna utformar denna studie för att undersöka fenofibrats effekt på minskning av mikroalbuminuri och serumkreatinin utöver statinbehandling hos kinesiska hypertriglyceridemipatienter med typ 2-diabetes.