Оцените эффективность фенофибрата при микроальбуминурии.

Диабет стал серьезной проблемой общественного здравоохранения в Китае, и крупномасштабное эпидемиологическое исследование выявило его распространенность на уровне 9,7% примерно 5 лет назад [1]. Диабетическая нефропатия (ДН) является наиболее частым микрососудистым осложнением и основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа и/или трансплантации почки [2]. Таким образом, стратегии, направленные на лечение ДН, так же важны, как и стратегии, нацеленные на сам диабет. Диабетическая нефропатия связана с экспансией мезангиальных клеток, утолщением базальной мембраны клубочков и канальцев, гломерулосклерозом и некрозом канальцев. Эти структурные изменения могут привести к возникновению альбуминурии, повышению уровня креатинина в сыворотке крови и азота мочевины, а также снижению скорости клубочковой фильтрации [3].

Несмотря на наличие эффективных вмешательств, таких как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина-II типа 1 (АТ1), доступные для лечения диабетической нефропатии [4-5], до сих пор в практике не существует многообещающих вмешательств, которые могли бы удовлетворительно улучшить клинические исходы диабетической нефропатии. нефропатия. Текущий протокол лечения диабетической нефропатии нацелен на жесткий контроль уровня глюкозы и артериального давления, поскольку гипергликемия и артериальная гипертензия являются основными факторами риска прогрессирования заболевания нефропатии [6-7]. Кроме того, было высказано предположение, что дислипидемия тесно связана с индукцией и прогрессированием диабетической нефропатии [8–9]. В то время как липотоксичность, вызванная накоплением липидов в почках, может привести к развитию диабетической нефропатии [10], агонисты рецептора, активируемого пролифератором пероксисомы а (PPARa), могут место в лечении диабетической нефропатии [11]. Экспериментальные и клинические исследования показали, что фенофибрат, гиполипидемический агент класса фибратов, действует как агонист PPARa, облегчая диабетическое повреждение почек, предотвращая почечный окислительный стресс, воспаление и фиброз. Наши предыдущие исследования показали, что фенофибрат оказывает благотворное влияние на предотвращение эндотелиальной дисфункции за счет повышения уровня BH4 и снижения продукции АФК посредством механизма повышения уровня внутриклеточного GTPCH-I. Фенофибрат может помочь защитить от потенциального повреждения сосудов, способствуя повторному связыванию eNOS с нормализацией эндотелиальных нарушений [12-13]. Более того, фенофибрат значительно уменьшал патологические изменения в клубочках за счет улучшения размера гломерулярных капилляров и уменьшения мезангиальной экспансии [14-16].

Несколько клинических исследований также подтвердили ренопротекторный потенциал фенофибрата против диабетической нефропатии. Исследование «Вмешательство фенофибрата для снижения частоты событий при диабете» (FIELD) показало, что лечение фенофибратом имеет многообещающие эффекты в предотвращении прогрессирования связанных с диабетом микрососудистых осложнений, включая диабетическую нефропатию [17-18]. В исследовании FIELD среди всех больных сахарным диабетом 2-го типа (9795 человек) за 5 лет падение ACR было больше у участников, принимавших фенофибрат (23,7% против 11,5%), альбуминурия в среднем прогрессировала на 14% реже и обратилась вспять 18 % чаще среди тех пациентов с диабетом, которые получали фенофибрат по сравнению с плацебо. Исследователи этого исследования предположили, что фенофибрат может защищать от потери основной почечной функции, наблюдаемой у пациентов с СД2 [19]. А также в исследовании ACCORD [20] более низкая частота как микро-, так и макроальбуминурии была отмечена в группе фенофибрата по сравнению с группой плацебо [38,2 против 41,6%]. (P = 0,01) и 10,5 против 12,3% (P = 0,04) соответственно]. К сожалению, во время терапии фенофибратом в исследовании FIELD было отмечено повышение уровня креатинина в плазме, которое быстро исчезало при назначении плацебо. Хотя она оставалась выше при лечении фенофибратом по сравнению с плацебо, хронический рост был медленнее с меньшей потерей расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Как это кратковременное увеличение может повлиять на долгосрочную функцию почек, также оценивалось в ретроспективном субанализе исследования ACCORD [21]. Среди пациентов, получавших фенофибрат, у 321 наблюдалось повышение уровня SCr> 20% (случаев) в течение первых 3 месяцев лечения. Пациенты с увеличением SCr <2% были контрольной группой (n = 175). У этих пациентов, а также у 565 субъектов, получавших плацебо, измеряли уровни SCr и цистатина С в начале лечения и через 6–8 недель после прекращения лечения. Как и ожидалось, в конце исследования у пациентов наблюдались значительно более высокие уровни SCr и более низкая рСКФ, чем у контрольной группы или у лиц, получавших плацебо. Однако уровни SCr и рСКФ в случаях возвращались к уровням плацебо через 51 день после прекращения лечения. В то же время пациенты, получавшие фенофибрат, без исходного повышения уровня SCr имели самые низкие уровни SCr и самую высокую рСКФ. При тщательном наблюдении за функцией почек и снижении дозы фенофибрата в соответствии с показаниями у лиц, у которых наблюдалось повышение уровня креатинина, связанное с фенофибратом, не наблюдалось повышения почечной недостаточности или сердечно-сосудистых исходов [22]. В совокупности фенофибрат может задерживать альбуминурию и снижение рСКФ у больных СД2. Следует отметить, что в исследовании, опубликованном Hottelart et al. [23], связанное с фенофибратом увеличение креатининемии у пациентов с почечной недостаточностью не отражало нарушения функции почек. Было высказано предположение, что вызванное фенофибратом увеличение продукции креатинина связано с повышенной скоростью метаболической продукции креатинина.

Исследование Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) с участием пациентов с СД2, получавших микронизированный фенофибрат в среднем в течение 38 месяцев, показало, что фенофибрат значительно уменьшал ухудшение экскреции альбумина, что было связано со снижением прогрессирования нормальной экскреции альбумина до микроальбуминурии [24]. Исследователи пришли к выводу, что улучшение липидного профиля при применении фенофибрата у пациентов с СД2 было связано с уменьшением прогрессирования до микроальбуминурии.

Эти исследования в совокупности позволяют предположить, что фенофибрат может обеспечивать защиту почек и предотвращать индукцию и прогрессирование нефропатии у пациентов с диабетом, у которых наблюдается аномальный профиль липидов и диабетическая дислипидемия с воспалением почек.

Исследователи планируют это исследование для изучения влияния фенофибрата на снижение микроальбуминурии и уровня креатинина в сыворотке в дополнение к терапии статинами у китайских пациентов с гипертриглицеридемией и диабетом 2 типа.