Evaluar la eficacia del fenofibrato en la microalbuminuria

La diabetes se ha convertido en un importante problema de salud pública en China, y una encuesta epidemiológica a gran escala reveló una prevalencia del 9,7 % hace aproximadamente 5 años [1]. La nefropatía diabética (ND) es la complicación microvascular más común y es una de las principales causas de enfermedad renal terminal que requiere diálisis y/o trasplante renal [2]. Así, las estrategias dirigidas al tratamiento de la ND son tan importantes como las dirigidas a la propia diabetes. La nefropatía diabética se asocia con expansión de células mesangiales, engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular, glomeruloesclerosis y necrosis tubular. Estos cambios estructurales podrían conducir a la aparición de albuminuria, elevación de los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico, y reducción de la tasa de filtración glomerular[3].

A pesar de las intervenciones efectivas como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tipo 1 (AT1) disponibles para tratar la nefropatía diabética [4-5], hasta ahora, no hay intervenciones prometedoras en la práctica que puedan mejorar satisfactoriamente los resultados clínicos de la diabetes. nefropatía El protocolo de tratamiento actual para el manejo de la nefropatía diabética tiene como objetivo el control estricto de la glucosa y la presión arterial, ya que la hiperglucemia y la hipertensión son factores de riesgo importantes para la progresión de la enfermedad de la nefropatía [6-7]. Además, se ha sugerido que la dislipidemia está fuertemente asociada con la inducción y progresión de la nefropatía diabética[8-9] Mientras que la lipotoxicidad inducida por la acumulación de lípidos renales podría desarrollar nefropatía diabética[10], los agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPARa) podrían tienen un lugar en el tratamiento de la nefropatía diabética[11]. Los estudios experimentales y clínicos sugirieron que el fenofibrato, una clase de fibrato de agente hipolipidémico, actúa como un agonista de PPARa, mejoró el daño renal diabético al prevenir el estrés oxidativo renal, la inflamación y la fibrosis. Nuestros estudios previos mostraron que el fenofibrato contribuye con su efecto beneficioso para evitar que la disfunción endotelial aumente el nivel de BH4 y disminuya la producción de ROS a través del mecanismo de aumento del nivel de GTPCH-I intracelular. El fenofibrato puede ayudar a proteger contra el daño vascular potencial al promover el reacoplamiento de la eNOS con la normalización de los trastornos endoteliales [12-13]. Además, el fenofibrato redujo significativamente los cambios patológicos en los glomérulos al mejorar el tamaño de los capilares glomerulares y reducir la expansión mesangial [14-16].

Pocos estudios clínicos también han confirmado el potencial renoprotector del fenofibrato contra la nefropatía diabética. El estudio 'Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)' sugirió que el tratamiento con fenofibrato tenía efectos prometedores en la prevención de la progresión de las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, incluida la nefropatía diabética [17-18]. En el estudio FIELD, entre todos los pacientes diabéticos tipo 2 (9795 pacientes), durante 5 años, la caída de ACR fue mayor en los participantes con fenofibrato (23,7 % frente a 11,5 %), la albuminuria en promedio progresó con un 14 % menos de frecuencia y se revirtió 18 % más frecuente entre los pacientes diabéticos que recibieron fenofibrato en comparación con el placebo. Los investigadores de este ensayo sugirieron que el fenofibrato podría proteger contra la pérdida de la función renal subyacente observada en pacientes con DMT2[19]. Y también en el estudio ACCORD[20], un Se observó una menor incidencia de micro y macroalbuminuria en el grupo de fenofibrato en comparación con el grupo de placebo [38,2 frente a 41,6 % (P = 0,01) y 10,5 vs 12,3% (P = 0,04), respectivamente]. Desafortunadamente, durante la terapia con fenofibrato en el estudio FIELD, se observó que la creatinina plasmática aumentó, pero se revirtió rápidamente con la asignación de placebo. Aunque se mantuvo más alto con el tratamiento con fenofibrato en comparación con el placebo, el aumento crónico fue más lento con menos pérdida de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). La forma en que estos aumentos a corto plazo pueden afectar la función renal a largo plazo también se evaluó en un subanálisis retrospectivo del estudio ACCORD[21]. Entre los pacientes tratados con fenofibrato, 321 experimentaron un aumento de los niveles de CrS>20% (casos) dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. Los pacientes con aumentos de SCr <2% fueron controles (n = 175). En estos pacientes, así como en 565 sujetos tratados con placebo, los niveles de CrS y cistatina C se midieron al inicio y 6-8 semanas después de la interrupción del tratamiento. Como era de esperar, los casos tenían niveles de CrS significativamente más altos y una TFGe más baja que los controles o los individuos tratados con placebo al final del estudio. Sin embargo, los niveles de CrS y eGFR en los casos volvieron a los niveles de placebo 51 días después de la interrupción del tratamiento. Al mismo tiempo, los pacientes tratados con fenofibrato sin aumentos iniciales en los niveles de SCr tenían los niveles de SCr más bajos y la TFGe más alta. En el contexto de una vigilancia cuidadosa de la función renal y la reducción de la dosis de fenofibrato según lo indicado, no se observó un aumento en la enfermedad renal o el resultado cardiovascular en aquellos individuos que demostraron un aumento de la creatinina asociado con el fenofibrato[22]. En conjunto, el fenofibrato podría retrasar la albuminuria y el deterioro de la eGFR en pacientes con DM2. Es de destacar que en un estudio informado por Hottelart et al. [23], el aumento de la creatininemia asociado con fenofibrato en pacientes renales no reflejó un deterioro de la función renal. Se sugirió que el aumento de la producción de creatinina inducido por fenofibrato está asociado con una mayor tasa de producción metabólica de creatinina.

El Estudio de Intervención de Aterosclerosis en Diabetes (DAIS) con pacientes de DM2 tratados con fenofibrato micronizado durante un promedio de 38 meses sugirió que el fenofibrato redujo significativamente el empeoramiento de la excreción de albúmina, que se asoció con una progresión reducida de la excreción normal de albúmina a microalbuminuria [24]. Los investigadores concluyeron que la mejora en el perfil de lípidos con fenofibrato en pacientes con DM2 se asoció con una progresión reducida a microalbuminuria.

Estos estudios sugieren colectivamente que el fenofibrato podría proporcionar renoprotección y prevenir la inducción y progresión de la nefropatía en pacientes diabéticos que experimentan un perfil lipídico anormal y dislipidemia diabética con inflamación renal.

Los investigadores diseñaron este estudio para investigar el efecto del fenofibrato en la reducción de la microalbuminuria y la creatinina sérica además de la terapia con estatinas en pacientes chinos hipertrigliceridémicos con diabetes tipo 2.