Vyhodnoťte účinnost fenofibrátu na mikroalbuminurii

Diabetes se stal v Číně velkým problémem veřejného zdraví a rozsáhlý epidemiologický průzkum odhalil prevalenci 9,7 % přibližně před 5 lety [1]. Diabetická nefropatie (DN) je nejčastější mikrovaskulární komplikací a je hlavní příčinou konečného onemocnění ledvin, které vyžaduje dialýzu a/nebo transplantaci ledvin [2]. Strategie zaměřené na léčbu DN jsou tedy stejně důležité jako ty, které se zaměřují na samotný diabetes. Diabetická nefropatie je spojena s expanzí mesangiálních buněk, ztluštěním glomerulární a tubulární bazální membrány, glomerulosklerózou a tubulární nekrózou. Tyto strukturální změny by mohly vést k výskytu albuminurie, zvýšení hladin sérového kreatininu a dusíku močoviny a snížení rychlosti glomerulární filtrace[3].

Navzdory účinným intervencím, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory receptorů pro angiotenzin-II-typ 1 (AT1), dostupné k léčbě diabetické nefropatie[4-5], nejsou dosud v praxi žádné slibné intervence, které by mohly uspokojivě zlepšit klinické výsledky diabetických pacientů. nefropatie. Současný léčebný protokol pro zvládání cílů diabetické nefropatie pro přísnou kontrolu glukózy a krevního tlaku, protože hyperglykémie a hypertenze jsou hlavními rizikovými faktory pro progresi onemocnění nefropatie [6–7]. Kromě toho se předpokládá, že dyslipidémie je silně spojena s indukcí a progresí diabetické nefropatie[8-9] Zatímco lipotoxicita vyvolaná akumulací lipidů v ledvinách by mohla vyvinout diabetickou nefropatii[10], agonisté receptoru a aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARa) by mohli mají své místo v léčbě diabetické nefropatie[11]. Experimentální a klinické studie naznačují, že fenofibrát, fibrátová třída hypolipidemických látek, působí jako agonista PPARa, zlepšuje diabetické poškození ledvin tím, že brání renálnímu oxidačnímu stresu, zánětu a fibróze. Naše předchozí studie ukázaly, že fenofibrát přispívá svým příznivým účinkem k prevenci endoteliální dysfunkce tím, že zvyšuje hladinu BH4 a snižuje produkci ROS prostřednictvím mechanismu zvýšení hladiny intracelulárního GTPCH-I. Fenofibrát může pomoci chránit před potenciálem poškození cév podporou opětovného spojení eNOS s normalizací endoteliálních poruch [12–13]. Kromě toho fenofibrát významně redukoval patologické změny v glomerulech zlepšením velikosti glomerulárních kapilár a snížením mesangiální expanze [14–16].

Několik klinických studií také potvrdilo renoprotektivní potenciál fenofibrátu proti diabetické nefropatii. Studie „Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)“ naznačila, že léčba fenofibrátem měla slibné účinky v prevenci progrese mikrovaskulárních komplikací spojených s diabetem, včetně diabetické nefropatie [17–18]. Ve studii FIELD byl mezi všemi pacienty s diabetem 2. typu (9795 pacientů) v průběhu 5 let pokles ACR větší u účastníků užívajících fenofibrát (23,7 % vs 11,5 %), albuminurie v průměru progredovala o 14 % méně často a byla zvrácena 18 % častěji mezi diabetickými pacienty dostávali fenofibrát ve srovnání s placebem. Vyšetřovatelé této studie navrhli, že fenofibrát může chránit před ztrátou základní renální funkce pozorovanou u pacientů s T2DM[19]. A také ve studii ACCORD[20], a nižší výskyt mikro- i makroalbuminurie byl zaznamenán u fenofibrátu ve srovnání se skupinou s placebem [38,2 vs. 41,6 % (P = 0,01) a 10,5 vs. 12,3 % (P = 0,04), v tomto pořadí]. Bohužel během terapie fenofibrátem ve studii FIELD bylo zaznamenáno zvýšení plazmatického kreatininu, ale rychle se změnilo při zařazení placeba. Ačkoli zůstal vyšší při léčbě fenofibrátem ve srovnání s placebem, chronický vzestup byl pomalejší s menší ztrátou odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR). Jak mohou tato krátkodobá zvýšení ovlivnit dlouhodobou funkci ledvin, bylo také hodnoceno v retrospektivní subanalýze studie ACCORD[21]. Mezi pacienty léčenými fenofibrátem mělo 321 zvýšené hladiny SCr > 20 % (případů) během prvních 3 měsíců léčby. Pacienti se zvýšením SCr < 2 % byli kontrolami (n = 175). U těchto pacientů, stejně jako u 565 subjektů léčených placebem, byly naměřeny hladiny SCr a cystatinu C na začátku a 6-8 týdnů po ukončení léčby. Jak se očekávalo, případy měly na konci studie významně vyšší hladiny SCr a nižší eGFR než kontroly nebo jedinci léčení placebem. Hladiny SCr a eGFR se však v případech vrátily na hladiny placeba 51 dní po ukončení léčby. Současně pacienti léčení fenofibrátem bez počátečního zvýšení hladin SCr měli nejnižší hladiny SCr a nejvyšší eGFR. Při pečlivém sledování renálních funkcí a snížení dávky fenofibrátu, jak je indikováno, nebylo pozorováno žádné zvýšení renálního onemocnění nebo kardiovaskulárních výsledků u těch jedinců, u kterých bylo prokázáno zvýšení kreatininu spojené s fenofibrátem[22]. Celkově vzato by fenofibrát mohl oddálit albuminurii a poruchu eGFR u pacientů. Pacienti s T2DM. Je třeba poznamenat, že ve studii publikované Hottelartem et al. [23], zvýšení kreatininémie spojené s fenofibrátem u pacientů s ledvinami neodráželo poruchu funkce ledvin. Fenofibrátem indukované zvýšení produkce kreatininu bylo navrženo jako spojeno se zvýšenou rychlostí metabolické produkce kreatininu.

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) s pacienty s T2DM léčenými mikronizovaným fenofibrátem v průměru po dobu 38 měsíců naznačila, že fenofibrát významně snižuje zhoršení vylučování albuminu, což bylo spojeno se sníženou progresí normálního vylučování albuminu do mikroalbuminurie [24]. Výzkumníci dospěli k závěru, že zlepšení lipidového profilu fenofibrátem u pacientů s T2DM bylo spojeno se sníženou progresí do mikroalbuminurie.

Tyto studie společně naznačují, že fenofibrát by mohl poskytnout renoprotekci a zabránit indukci a progresi nefropatie u diabetických pacientů, kteří mají abnormální lipidový profil a diabetickou dyslipidémii se zánětem ledvin.

Výzkumníci navrhli tuto studii tak, aby prozkoumala účinek fenofibrátu na snížení mikroalbuminurie a sérového kreatininu jako doplněk statinové terapie u čínských hypertriglyceridemických pacientů s diabetem 2. typu.