Evalueer de werkzaamheid van fenofibraat op microalbuminurie

Diabetes is een groot probleem voor de volksgezondheid geworden in China, en een grootschalig epidemiologisch onderzoek onthulde ongeveer 5 jaar geleden een prevalentie van 9,7% [1]. Diabetische nefropathie (DN) is de meest voorkomende microvasculaire complicatie en is een belangrijke oorzaak van terminale nierziekte die dialyse en/of niertransplantatie vereist [2]. Strategieën gericht op de behandeling van DN zijn dus net zo belangrijk als die gericht zijn op diabetes zelf. Diabetische nefropathie wordt geassocieerd met mesangiale celexpansie, verdikking van de glomerulaire en tubulaire basaalmembraan, glomerulosclerose en tubulaire necrose. Deze structurele veranderingen kunnen leiden tot het optreden van albuminurie, verhoging van serumcreatinine- en ureumstikstofspiegels en vermindering van de glomerulaire filtratiesnelheid[3].

Ondanks effectieve interventies zoals angiotensine-converterend-enzymremmers en angiotensine-II-type 1(AT1)-receptorblokkers die beschikbaar zijn om diabetische nefropathie te behandelen[4-5], zijn er tot nu toe geen veelbelovende interventies in de praktijk die de klinische uitkomsten van diabetische nefropathie naar tevredenheid zouden kunnen verbeteren. nefropathie. Het huidige behandelprotocol voor de behandeling van diabetische nefropathie richt zich op strakke controle van glucose en bloeddruk, aangezien hyperglykemie en hypertensie belangrijke risicofactoren zijn voor de ziekteprogressie van nefropathie[6-7]. Bovendien is gesuggereerd dat dyslipidemie sterk geassocieerd is met de inductie en progressie van diabetische nefropathie [8-9] Terwijl door nierlipidenaccumulatie geïnduceerde lipotoxiciteit diabetische nefropathie zou kunnen ontwikkelen [10], zouden peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor a (PPARa)-agonisten hebben een plaats in de behandeling van diabetische nefropathie[11]. Experimentele en klinische studies suggereerden dat fenofibraat, een fibraatklasse van hypolipidemische middelen, werkt als een PPARa-agonist, diabetische nierbeschadiging verbeterde door oxidatieve stress, ontsteking en fibrose van de nieren te voorkomen. Onze eerdere studies toonden aan dat fenofibraat bijdraagt ​​​​aan het gunstige effect ervan om te voorkomen dat endotheliale disfunctie het niveau van BH4 verhoogt en de productie van ROS verlaagt door het mechanisme van het verhogen van het niveau van intracellulair GTPCH-I. Fenofibraat kan helpen beschermen tegen mogelijke vasculaire schade door de herkoppeling van eNOS met normaliserende endotheliale aandoeningen te bevorderen [12-13]. Bovendien verminderde fenofibraat significant de pathologische veranderingen in de glomeruli door de glomerulaire capillaire grootte te verbeteren en de mesangiale expansie te verminderen [14-16].

Weinig klinische onderzoeken hebben ook het renoprotectieve potentieel van fenofibraat tegen diabetische nefropathie bevestigd. De studie 'Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)' suggereerde dat behandeling met fenofibraat veelbelovende effecten had bij het voorkomen van de progressie van diabetes-geassocieerde microvasculaire complicaties, waaronder diabetische nefropathie [17-18]. In de FIELD-studie was bij alle type 2-diabetespatiënten (9795 patiënten) gedurende 5 jaar de daling van de ACR groter bij de deelnemers die fenofibraat gebruikten (23,7% vs. 11,5%), albuminurie trad gemiddeld 14% minder vaak op en verdween 18 % vaker onder die diabetespatiënten kreeg fenofibraat in vergelijking met placebo. De onderzoekers van deze studie suggereerden dat fenofibraat zou kunnen beschermen tegen het verlies van de onderliggende nierfunctie dat wordt gezien bij patiënten met T2DM[19].En ook in de ACCORD-studie[20], een een lagere incidentie van zowel micro- als macro-albuminurie werd opgemerkt in de fenofibraatgroep in vergelijking met de placebogroep [38,2 vs. 41,6% (P = 0,01) en 10,5 versus 12,3% (P = 0,04), respectievelijk]. Helaas werd tijdens de fenofibraattherapie in de FIELD-studie vastgesteld dat het plasmacreatinine was verhoogd, maar dat werd snel omgekeerd bij toewijzing van een placebo. Hoewel het hoger bleef bij behandeling met fenofibraat in vergelijking met placebo, was de chronische stijging langzamer met minder verlies aan geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR). Hoe deze kortetermijnstijgingen de nierfunctie op de lange termijn kunnen beïnvloeden, werd ook beoordeeld in een retrospectieve subanalyse van de ACCORD-studie[21]. Van de met fenofibraat behandelde patiënten ervoeren 321 verhoogde SCr-waarden >20% (gevallen) binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Patiënten met SCr-verhogingen <2% waren controles (n = 175). Bij deze patiënten en bij 565 met placebo behandelde proefpersonen werden SCr- en cystatine C-spiegels gemeten bij baseline en 6-8 weken na stopzetting van de behandeling. Zoals verwacht hadden de gevallen aan het einde van het onderzoek significant hogere SCr-waarden en een lagere eGFR dan controles of met placebo behandelde personen. De SCr-spiegels en eGFR keerden in gevallen echter 51 dagen na stopzetting van de behandeling terug naar de placebospiegels. Tegelijkertijd hadden met fenofibraat behandelde patiënten zonder initiële verhoging van de SCr-waarden de laagste SCr-waarden en de hoogste eGFR. In de setting van zorgvuldige bewaking van de nierfunctie en verlaging van de dosis fenofibraat zoals geïndiceerd, werd geen toename van nierziekte of cardiovasculaire uitkomst gezien bij die personen die een fenofibraat-geassocieerde creatininetoename vertoonden[22]. Alles bij elkaar genomen, zou fenofibraat albuminurie en eGFR-stoornissen kunnen vertragen in T2DM-patiënten. Merk op dat in een studie gerapporteerd door Hottelart et al. [23] fenofibraat-geassocieerde toename van creatininemie bij nierpatiënten weerspiegelde geen verslechtering van de nierfunctie. Er werd gesuggereerd dat door fenofibraat geïnduceerde toename van de creatinineproductie verband houdt met een verhoogde metabolische productiesnelheid van creatinine.

De Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) met patiënten van T2DM behandeld met gemicroniseerd fenofibraat gedurende gemiddeld 38 maanden suggereerde dat fenofibraat de verslechtering van albumine-excretie significant verminderde, wat geassocieerd was met verminderde progressie van normale albumine-excretie naar microalbuminurie [24]. De onderzoekers concludeerden dat de verbetering van het lipidenprofiel met fenofibraat bij patiënten met T2DM geassocieerd was met verminderde progressie naar microalbuminurie.

Deze onderzoeken suggereren gezamenlijk dat fenofibraat renoprotectie zou kunnen bieden en de inductie en progressie van nefropathie zou kunnen voorkomen bij diabetespatiënten die een abnormaal lipidenprofiel en diabetische dyslipidemie met nierontsteking ervaren.

De onderzoekers zetten deze studie op om het effect van fenofibraat op de vermindering van microalbuminurie en serumcreatinine bovenop statinetherapie te onderzoeken bij Chinese hypertriglyceridemische patiënten met diabetes type 2.