Evaluer effekten av fenofibrat på mikroalbuminuri

Diabetes har blitt et stort folkehelseproblem i Kina, og en storstilt epidemiologisk undersøkelse avslørte en prevalens på 9,7 % for omtrent 5 år siden [1]. Diabetisk nefropati (DN) er den vanligste mikrovaskulære komplikasjonen og er en hovedårsak til nyresykdom i sluttstadiet som krever dialyse og/eller nyretransplantasjon [2]. Dermed er strategier rettet mot behandling av DN like viktige som de som retter seg mot selve diabetes. Diabetisk nefropati er assosiert med mesangial celleekspansjon, fortykning av glomerulær og tubulær basalmembran, glomerulosklerose og tubulær nekrose. Disse strukturelle endringene kan føre til forekomst av albuminuri, forhøyede serumkreatinin- og urea-nitrogennivåer og reduksjon i glomerulær filtrasjonshastighet[3].

Til tross for effektive intervensjoner som angiotensinkonverterende enzymhemmere og angiotensin-II-type 1(AT1) reseptorblokkere tilgjengelig for å behandle diabetisk nefropati[4-5], er det hittil ingen lovende intervensjoner i praksis som kan forbedre de kliniske resultatene for diabetikere på en tilfredsstillende måte. nefropati. Gjeldende behandlingsprotokoll for behandling av diabetisk nefropati mål for tett glukose- og blodtrykkskontroll, da hyperglykemi og hypertensjon er viktige risikofaktorer for sykdomsprogresjonen av nefropati [6-7]. I tillegg har dyslipidemi blitt antydet å være sterkt assosiert med en induksjon og progresjon av diabetisk nefropati[8-9] Mens nyrelipidakkumulering-indusert lipotoksisitet kan utvikle diabetisk nefropati[10], kan peroksisomproliferatoraktivert reseptor a (PPARa) agonister ha en plass i behandlingen av diabetisk nefropati[11]. Eksperimentelle og kliniske studier antydet at fenofibrat, en fibratklasse av hypolipidemiske midler, virker som en PPARa-agonist, forbedret diabetisk nyreskade ved å forhindre nyreoksidativt stress, betennelse og fibrose. Våre tidligere studier viste at fenofibrat bidrar med sin gunstige effekt for å forhindre endotelial dysfunksjon fra å oppregulere nivået av BH4 og redusere produksjonen av ROS gjennom mekanismen for å øke nivået av intracellulær GTPCH-I. Fenofibrat kan bidra til å beskytte mot vaskulær skadepotensial ved å fremme re-kobling av eNOS med normaliserende endotellidelser [12-13]. Dessuten reduserte fenofibrat signifikant de patologiske endringene i glomeruli ved å forbedre den glomerulære kapillærstørrelsen og redusere den mesangiale ekspansjonen [14-16].

Få kliniske studier har også bekreftet det renobeskyttende potensialet til fenofibrat mot diabetisk nefropati. Studien 'Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)' antydet at fenofibratbehandling hadde lovende effekter for å forhindre progresjon av diabetesassosierte mikrovaskulære komplikasjoner, inkludert diabetisk nefropati [17-18]. I FIELD-studien, blant alle type 2-diabetespasienter (9795 pasienter), over 5 år, var fallet av ACR større hos deltakere på fenofibrat (23,7 % mot 11,5 %), albuminuri progredierte i gjennomsnitt 14 % sjeldnere og ble reversert 18 % oftere blant disse diabetespasientene fikk fenofibrat sammenlignet med placebo. Utforskerne av denne studien antydet at fenofibrat kunne beskytte mot tap av underliggende nyrefunksjon sett hos pasienter med T2DM[19]. Og også i ACCORD-studie[20], en lavere forekomst av både mikro- og makroalbuminuri ble observert i fenofibrat sammenlignet med placebogruppen [38,2 vs. 41,6 % (P = 0,01) og henholdsvis 10,5 vs. 12,3 % (P = 0,04). Dessverre, under fenofibratbehandling i FIELD-studien, ble plasmakreatinin registrert å være økt, men raskt reversert ved placebotildeling. Selv om den forble høyere ved fenofibratbehandling sammenlignet med placebo, var den kroniske økningen langsommere med mindre tap av estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR). Hvordan disse kortsiktige økningene kan påvirke langsiktig nyrefunksjon ble også vurdert i en retrospektiv subanalyse av ACCORD-studien[21]. Blant fenofibrat-behandlede pasienter opplevde 321 økte SCr-nivåer >20 % (tilfeller) i løpet av de første 3 månedene av behandlingen. Pasienter med SCr-økninger <2 % var kontroller (n = 175). Hos disse pasientene, så vel som hos 565 placebobehandlede personer, ble SCr- og cystatin C-nivåene målt ved baseline og 6-8 uker etter seponering av behandlingen. Som forventet hadde tilfeller signifikant høyere SCr-nivåer og lavere eGFR enn kontroller eller placebobehandlede individer ved slutten av studien. Imidlertid gikk SCr-nivåer og eGFR i tilfeller tilbake til placebonivåer 51 dager etter avsluttet behandling. Samtidig hadde fenofibrat-behandlede pasienter uten initial økning i SCr-nivåer de laveste SCr-nivåene og den høyeste eGFR. Ved nøye nyrefunksjonsovervåking og reduksjon av fenofibratdose som indikert, ble det ikke sett noen økning i nyresykdom eller kardiovaskulært utfall hos de individene som viste fenofibrat-assosiert kreatininøkning[22]. Samlet sett kan fenofibrat forsinke albuminuri og eGFR-svekkelse i T2DM pasienter. Merk at i en studie rapportert av Hottelart et al. [23], fenofibratassosiert økning i kreatininemi hos nyrepasienter reflekterte ikke nedsatt nyrefunksjon. Fenofibrat-indusert økning i kreatininproduksjon ble antydet å være assosiert med en økt metabolsk produksjonshastighet av kreatinin.

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) med pasienter med T2DM behandlet med mikronisert fenofibrat i gjennomsnittlig 38 måneder antydet at fenofibrat signifikant reduserte forverringen av albuminutskillelsen, som var assosiert med redusert progresjon av normal albuminutskillelse til mikroalbuminuri [24]. Etterforskerne konkluderte med at forbedringen i lipidprofilen med fenofibrat hos pasienter med T2DM var assosiert med redusert progresjon til mikroalbuminuri.

Disse studiene antyder samlet at fenofibrat kan gi renobeskyttelse og forhindre induksjon og progresjon av nefropati hos diabetespasienter som opplever unormal lipidprofil og diabetisk dyslipidemi med nyrebetennelse.

Etterforskerne designer denne studien for å undersøke fenofibrats effekt på mikroalbuminuri-reduksjon og serumkreatinin i tillegg til statinbehandling hos kinesiske hypertriglyseridemiske pasienter med type 2-diabetes.