Evaluer effekten af ​​fenofibrat på mikroalbuminuri

Diabetes er blevet et stort folkesundhedsproblem i Kina, og en storstilet epidemiologisk undersøgelse afslørede en prævalens på 9,7 % for cirka 5 år siden [1]. Diabetisk nefropati (DN) er den mest almindelige mikrovaskulære komplikation og er en væsentlig årsag til nyresygdom i slutstadiet, som kræver dialyse og/eller nyretransplantation [2]. Strategier rettet mod behandling af DN er således lige så vigtige som dem, der retter sig mod selve diabetes. Diabetisk nefropati er forbundet med mesangial celleudvidelse, fortykkelse af glomerulær og tubulær basalmembran, glomerulosklerose og tubulær nekrose. Disse strukturelle ændringer kan føre til forekomsten af ​​albuminuri, forhøjede serumkreatinin- og urinstofnitrogenniveauer og reduktion i glomerulær filtrationshastighed[3].

På trods af effektive interventioner såsom angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin-II-type 1(AT1)-receptorblokkere, der er tilgængelige til behandling af diabetisk nefropati[4-5], er der hidtil ingen lovende indgreb i praksis, der kunne forbedre de kliniske resultater for diabetikere på tilfredsstillende vis. nefropati. Nuværende behandlingsprotokol til håndtering af diabetisk nefropati mål for stram glukose- og blodtrykskontrol, da hyperglykæmi og hypertension er vigtige risikofaktorer for sygdomsprogression af nefropati[6-7]. Derudover er dyslipidæmi blevet foreslået at være stærkt forbundet med en induktion og progression af diabetisk nefropati[8-9] Mens nyrelipidakkumulering-induceret lipotoksicitet kunne udvikle diabetisk nefropati[10], kan peroxisomproliferator-aktiveret receptor a (PPARa) agonister have en plads i behandlingen af ​​diabetisk nefropati[11]. Eksperimentelle og kliniske undersøgelser antydede, at fenofibrat, en fibratklasse af hypolipidæmiske midler, virker som en PPARa-agonist, forbedrer diabetisk nyreskade ved at forhindre nyreoxidativt stress, inflammation og fibrose. Vores tidligere undersøgelser viste, at fenofibrat bidrager med sin gavnlige effekt til at forhindre endoteldysfunktion i at opregulere niveauet af BH4 og reducere produktionen af ​​ROS gennem mekanismen til at øge niveauet af intracellulær GTPCH-I. Fenofibrat kan hjælpe med at beskytte mod vaskulær skadepotentiale ved at fremme genkoblingen af ​​eNOS med normaliserende endotellidelser[12-13]. Desuden reducerede fenofibrat signifikant de patologiske ændringer i glomeruli ved at forbedre den glomerulære kapillærstørrelse og reducere den mesangiale ekspansion [14-16].

Få kliniske undersøgelser har også bekræftet fenofibrats genbeskyttende potentiale mod diabetisk nefropati. 'Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)'-undersøgelsen antydede, at fenofibratbehandling havde lovende virkninger til at forhindre progression af diabetes-associerede mikrovaskulære komplikationer, herunder diabetisk nefropati [17-18]. I FIELD-studiet, blandt alle type 2-diabetespatienter (9795 patienter), over 5 år, var faldet i ACR større hos deltagere på fenofibrat (23,7 % vs. 11,5 %), albuminuri udviklede sig i gennemsnit 14 % mindre hyppigt og blev vendt 18 % oftere blandt disse diabetespatienter fik fenofibrat sammenlignet med placebo. Forskerne i dette forsøg foreslog, at fenofibrat kunne beskytte mod tab af underliggende nyrefunktion set hos patienter med T2DM[19]. Og også i ACCORD-undersøgelse[20], en lavere forekomst af både mikro- og makroalbuminuri blev noteret i fenofibrat sammenlignet med placebogruppen [38,2 vs. 41,6 % (P = 0,01) og henholdsvis 10,5 vs. 12,3 % (P = 0,04). Desværre blev plasmakreatinin under fenofibratbehandling i FIELD-studiet bemærket at være øget, men hurtigt reverseret ved placebotildeling. Selvom den forblev højere ved fenofibratbehandling sammenlignet med placebo, var den kroniske stigning langsommere med mindre tab af estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR). Hvordan disse kortsigtede stigninger kan påvirke langsigtet nyrefunktion blev også vurderet i en retrospektiv subanalyse af ACCORD-studiet[21]. Blandt fenofibrat-behandlede patienter oplevede 321 øgede SCr-niveauer >20 % (tilfælde) inden for de første 3 måneder af behandlingen. Patienter med SCr-stigninger <2 % var kontroller (n = 175). Hos disse patienter såvel som hos 565 placebo-behandlede forsøgspersoner blev SCr- og cystatin C-niveauer målt ved baseline og 6-8 uger efter behandlingsophør. Som forventet havde tilfælde signifikant højere SCr-niveauer og lavere eGFR end kontroller eller placebobehandlede personer ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Imidlertid vendte SCr-niveauer og eGFR i tilfælde tilbage til placebo-niveauer 51 dage efter behandlingsophør. Samtidig havde fenofibrat-behandlede patienter uden initiale stigninger i SCr-niveauer de laveste SCr-niveauer og den højeste eGFR. Ved omhyggelig nyrefunktionsovervågning og reduktion af fenofibrat-dosis som angivet, blev der ikke set nogen stigning i nyresygdom eller kardiovaskulært resultat hos de personer, der udviste fenofibrat-associeret kreatininstigning[22]. Samlet set kunne fenofibrat forsinke albuminuri og eGFR-svækkelse i T2DM patienter. Bemærk, i en undersøgelse rapporteret af Hottelart et al. [23], fenofibrat-associeret stigning i kreatininæmi hos nyrepatienter afspejlede ikke en svækkelse af nyrefunktionen. Fenofibrat-induceret stigning i kreatininproduktion blev foreslået at være forbundet med en øget metabolisk produktionshastighed af kreatinin.

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) med patienter med T2DM behandlet med mikroniseret fenofibrat i gennemsnitligt 38 måneder antydede, at fenofibrat signifikant reducerede forværringen af ​​albuminudskillelse, hvilket var forbundet med reduceret progression af normal albuminudskillelse til mikroalbuminuri [24]. Forskerne konkluderede, at forbedringen i lipidprofilen med fenofibrat hos patienter med T2DM var forbundet med reduceret progression til mikroalbuminuri.

Disse undersøgelser tilsammen tyder på, at fenofibrat kunne give renobeskyttelse og forhindre induktion og progression af nefropati hos diabetespatienter, som oplever unormal lipidprofil og diabetisk dyslipidæmi med nyrebetændelse.

Efterforskerne designer denne undersøgelse for at undersøge fenofibrats effekt på mikroalbuminuri-reduktion og serumkreatinin oven i statinbehandling hos kinesiske hypertriglyceridæmiske patienter med type 2-diabetes.