评估非诺贝特对微量白蛋白尿的疗效

糖尿病已成为我国主要的公共卫生问题，大规模流行病学调查显示，大约5年前糖尿病的患病率为9.7%[1]。 糖尿病肾病 (DN) 是最常见的微血管并发症，也是导致需要透析和/或肾移植的终末期肾病的主要原因 [2]。 因此，旨在治疗 DN 的策略与针对糖尿病本身的策略一样重要。 糖尿病肾病与系膜细胞扩张、肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球硬化和肾小管坏死有关。 这些结构改变可导致蛋白尿的发生、血清肌酐和尿素氮水平升高、肾小球滤过率降低[3]。

尽管血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素 1 型 (AT1) 受体阻滞剂等有效干预措施可用于治疗糖尿病肾病[4-5]，但迄今为止，实践中尚无有希望的干预措施能够令人满意地改善糖尿病肾病的临床结果肾病。 目前糖尿病肾病的治疗方案以严格控制血糖和血压为目标，因为高血糖和高血压是肾病疾病进展的主要危险因素[6-7]。 此外，血脂异常被认为与糖尿病肾病的诱发和进展密切相关[8-9]，而肾脏脂质积累诱导的脂毒性可发展为糖尿病肾病[10]，过氧化物酶体增殖物激活受体 a (PPARa) 激动剂可在糖尿病肾病的治疗中占有一席之地[11]。 实验和临床研究表明，非诺贝特是一种贝特类降血脂药，可作为 PPARa 激动剂，通过预防肾脏氧化应激、炎症和纤维化来改善糖尿病肾损伤。 我们之前的研究表明，非诺贝特通过增加细胞内 GTPCH-I 水平的机制，通过上调 BH4 水平和减少 ROS 的产生，有助于预防内皮功能障碍。 非诺贝特可通过促进 eNOS 与正常化内皮疾病的重新偶联来帮助防止潜在的血管损伤 [12-13]。 此外，非诺贝特通过改善肾小球毛细血管大小和减少系膜扩张显着减少肾小球的病理变化 [14-16]。

很少有临床研究也证实了非诺贝特对糖尿病肾病的肾脏保护作用。 “降低糖尿病事件的非诺贝特干预 (FIELD)”研究表明，非诺贝特治疗在预防糖尿病相关微血管并发症（包括糖尿病肾病）的进展方面具有良好效果 [17-18]。 在 FIELD 研究中，在超过 5 年的所有 2 型糖尿病患者（9795 名患者）中，服用非诺贝特的参与者的 ACR 下降幅度更大（23.7% 对 11.5%），白蛋白尿进展的频率平均降低 14% 并得到逆转 18与安慰剂相比，糖尿病患者接受非诺贝特治疗的频率更高 %。该试验的研究人员表明，非诺贝特可以预防 T2DM 患者出现的潜在肾功能丧失[19]。而且在 ACCORD 研究中[20]，a与安慰剂组相比，非诺贝特组微量和大量白蛋白尿的发生率较低 [38.2% 对 41.6% (P = 0.01) 和 10.5 与 12.3% (P = 0.04)，分别]。 不幸的是，在 FIELD 研究的非诺贝特治疗期间，注意到血浆肌酐升高，但在安慰剂分配时迅速逆转。 尽管与安慰剂相比，非诺贝特治疗组的血压仍然较高，但慢性上升速度较慢，估计肾小球滤过率 (eGFR) 损失较少。 在 ACCORD 研究的回顾性亚组分析中也评估了这些短期增加如何影响长期肾功能[21]。 在接受非诺贝特治疗的患者中，321 名患者在治疗的前 3 个月内 SCr 水平升高 > 20%（例）。 SCr 增加 <2% 的患者是对照组 (n = 175)。 在这些患者以及 565 名接受安慰剂治疗的受试者中，在基线和治疗停止后 6-8 周测量了 SCr 和胱抑素 C 水平。 正如预期的那样，在研究结束时，病例的 SCr 水平和 eGFR 显着高于对照组或安慰剂治疗的个体。 然而，在治疗停止后 51 天，病例中的 SCr 水平和 eGFR 恢复到安慰剂水平。 同时，非诺贝特治疗的初始 SCr 水平未增加的患者具有最低的 SCr 水平和最高的 eGFR。 在仔细监测肾功能并按指示减少非诺贝特剂量的情况下，在那些表现出非诺贝特相关肌酐升高的个体中未观察到肾脏疾病或心血管结局增加[22]。总的来说，非诺贝特可以延迟白蛋白尿和 eGFR 损伤T2DM 患者。 值得注意的是，在 Hottelart 等人报告的一项研究中。 [23]，非诺贝特相关的肾病患者肌酸酐升高并不反映肾功能受损。 非诺贝特诱导的肌酐生成增加被认为与肌酐代谢生成率提高有关。

糖尿病动脉粥样硬化干预研究 (DAIS) 对使用微粉化非诺贝特治疗的 T2DM 患者进行平均 38 个月的治疗表明，非诺贝特显着减少了白蛋白排泄的恶化，这与正常白蛋白排泄进展为微量白蛋白尿的进展减少有关 [24]。 研究人员得出结论，使用非诺贝特治疗 T2DM 患者血脂谱的改善与微量白蛋白尿的进展减少相关。

这些研究共同表明，非诺贝特可以提供肾脏保护作用，并防止患有血脂异常和伴有肾脏炎症的糖尿病血脂异常的糖尿病患者肾病的诱发和进展。

研究人员设计了这项研究，以研究非诺贝特在他汀类药物治疗基础上对中国 2 型糖尿病高甘油三酯血症患者微量白蛋白尿减少和血清肌酐的影响。