Ocena skuteczności fenofibratu w leczeniu mikroalbuminurii

Cukrzyca stała się głównym problemem zdrowia publicznego w Chinach, a badanie epidemiologiczne na dużą skalę wykazało, że około 5 lat temu częstość występowania wynosiła 9,7% [1]. Nefropatia cukrzycowa (DN) jest najczęstszym powikłaniem mikronaczyniowym i główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy i/lub przeszczepu nerki [2]. Tak więc strategie ukierunkowane na leczenie DN są równie ważne jak te, które są ukierunkowane na samą cukrzycę. Nefropatia cukrzycowa jest związana z ekspansją komórek mezangium, pogrubieniem błony podstawnej kłębuszków i kanalików, stwardnieniem kłębuszków nerkowych i martwicą kanalików. Te zmiany strukturalne mogą prowadzić do wystąpienia albuminurii, podwyższenia stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego w surowicy oraz zmniejszenia współczynnika przesączania kłębuszkowego [3].

Pomimo skutecznych interwencji, takich jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i blokery receptora angiotensyny II typu 1 (AT1), dostępne w leczeniu nefropatii cukrzycowej [4-5], jak dotąd w praktyce nie ma obiecujących interwencji, które mogłyby w zadowalający sposób poprawić wyniki kliniczne cukrzycy nefropatia. Obecny protokół leczenia nefropatii cukrzycowej ma na celu ścisłą kontrolę glukozy i ciśnienia krwi, ponieważ hiperglikemia i nadciśnienie są głównymi czynnikami ryzyka progresji nefropatii [6-7]. Ponadto sugerowano, że dyslipidemia jest silnie związana z indukcją i postępem nefropatii cukrzycowej[8-9]. Podczas gdy lipotoksyczność wywołana nagromadzeniem lipidów w nerkach może rozwinąć nefropatię cukrzycową[10], agoniści receptora a aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARa) mogą mają miejsce w leczeniu nefropatii cukrzycowej[11]. Badania eksperymentalne i kliniczne sugerują, że fenofibrat, należący do grupy fibratów lek hipolipidemiczny, działa jako agonista PPARa, łagodzi uszkodzenie nerek u cukrzyków poprzez zapobieganie stresowi oksydacyjnemu, stanom zapalnym i zwłóknieniu nerek. Nasze poprzednie badania wykazały, że fenofibrat ma korzystny wpływ na zapobieganie dysfunkcji śródbłonka poprzez zwiększenie poziomu BH4 i zmniejszenie produkcji ROS poprzez mechanizm zwiększania poziomu wewnątrzkomórkowego GTPCH-I. Fenofibrat może pomóc chronić przed potencjalnym uszkodzeniem naczyń poprzez promowanie ponownego sprzężenia eNOS z normalizacją zaburzeń śródbłonka [12-13]. Ponadto fenofibrat istotnie zmniejszał zmiany patologiczne w kłębuszkach nerkowych, poprawiając wielkość naczyń włosowatych kłębuszków i zmniejszając ekspansję mezangium [14-16].

Nieliczne badania kliniczne potwierdziły również ochronny potencjał fenofibratu przeciwko nefropatii cukrzycowej. Badanie „Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes (FIELD)” sugeruje, że leczenie fenofibratem ma obiecujące efekty w zapobieganiu postępowi powikłań mikronaczyniowych związanych z cukrzycą, w tym nefropatii cukrzycowej [17-18]. W badaniu FIELD wśród wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2 (9795 pacjentów) w ciągu 5 lat spadek ACR był większy u uczestników otrzymujących fenofibrat (23,7% vs 11,5%), albuminuria postępowała średnio o 14% rzadziej i ulegała odwróceniu 18 % częściej wśród pacjentów z cukrzycą otrzymywało fenofibrat w porównaniu z placebo. Badacze tego badania zasugerowali, że fenofibrat może chronić przed utratą podstawowych czynności nerek obserwowaną u pacjentów z cukrzycą typu 2[19]. Również w badaniu ACCORD[20], mniejszą częstość zarówno mikro-, jak i makroalbuminurii odnotowano w grupie otrzymującej fenofibrat w porównaniu z grupą placebo [38,2 vs. 41,6% (P = 0,01) i odpowiednio 10,5 i 12,3% (P = 0,04). Niestety, podczas terapii fenofibratem w badaniu FIELD odnotowano wzrost stężenia kreatyniny w osoczu, który szybko ustępował po przypisaniu placebo. Chociaż utrzymywał się on na wyższym poziomie podczas leczenia fenofibratem w porównaniu z placebo, przewlekły wzrost był wolniejszy z mniejszą utratą szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR). W retrospektywnej analizie subanalizy badania ACCORD oceniono również, w jaki sposób te krótkotrwałe wzrosty mogą wpływać na długoterminową czynność nerek [21]. Spośród pacjentów leczonych fenofibratem u 321 osób wystąpiło zwiększenie stężenia SCr >20% (przypadki) w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Pacjenci ze wzrostem SCr <2% stanowili grupę kontrolną (n = 175). U tych pacjentów, jak również u 565 osób otrzymujących placebo, mierzono poziomy SCr i cystatyny C na początku badania oraz 6-8 tygodni po przerwaniu leczenia. Zgodnie z oczekiwaniami, pod koniec badania przypadki miały znacznie wyższy poziom SCr i niższy eGFR niż osoby z grupy kontrolnej lub otrzymujące placebo. Jednak poziomy SCr i eGFR w przypadkach powróciły do ​​​​poziomów placebo 51 dni po przerwaniu leczenia. Jednocześnie pacjenci leczeni fenofibratem bez początkowego wzrostu poziomu SCr mieli najniższy poziom SCr i najwyższy eGFR. W warunkach starannej obserwacji czynności nerek i zmniejszenia dawki fenofibratu zgodnie ze wskazaniami, nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania choroby nerek ani wyników sercowo-naczyniowych u osób, u których wystąpił związany z fenofibratem wzrost kreatyniny[22]. Podsumowując, fenofibrat może opóźniać albuminurię i upośledzenie eGFR u pacjentów pacjenci z T2DM. Warto zauważyć, że w badaniu opisanym przez Hottelart et al. [23] związany z fenofibratem wzrost kreatyninemii u pacjentów z nerkami nie odzwierciedlał upośledzenia funkcji nerek. Sugerowano, że wzrost produkcji kreatyniny wywołany fenofibratem jest związany ze zwiększoną metaboliczną szybkością produkcji kreatyniny.

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) z udziałem pacjentów z T2DM leczonych mikronizowanym fenofibratem średnio przez 38 miesięcy sugerowało, że fenofibrat znacząco zmniejszał pogorszenie wydalania albumin, co wiązało się ze zmniejszeniem progresji prawidłowego wydalania albumin do mikroalbuminurii [24]. Badacze doszli do wniosku, że poprawa profilu lipidowego po zastosowaniu fenofibratu u pacjentów z T2DM wiązała się ze zmniejszeniem progresji do mikroalbuminurii.

Badania te łącznie sugerują, że fenofibrat może zapewniać renoprotekcję i zapobiegać indukcji i postępowi nefropatii u pacjentów z cukrzycą, u których występuje nieprawidłowy profil lipidowy i dyslipidemia cukrzycowa z zapaleniem nerek.

Badacze planują to badanie w celu zbadania wpływu fenofibratu na zmniejszenie mikroalbuminurii i stężenia kreatyniny w surowicy oprócz leczenia statynami u chińskich pacjentów z hipertriglicerydemią i cukrzycą typu 2.