Arvioi fenofibraatin tehoa mikroalbuminuriaan

Diabeteksesta on tullut merkittävä kansanterveysongelma Kiinassa, ja laajamittainen epidemiologinen tutkimus paljasti 9,7 prosentin esiintyvyyden noin viisi vuotta sitten [1]. Diabeettinen nefropatia (DN) on yleisin mikrovaskulaarinen komplikaatio ja pääasiallinen syy loppuvaiheen munuaissairaudelle, joka vaatii dialyysiä ja/tai munuaisensiirtoa [2]. Siten DN:n hoitoon tähtäävät strategiat ovat yhtä tärkeitä kuin ne, jotka kohdistuvat itse diabetekseen. Diabeettinen nefropatia liittyy mesangiaalisten solujen laajenemiseen, glomerulaarisen ja tubulaarisen tyvikalvon paksuuntumiseen, glomeruloskleroosiin ja tubulusnekroosiin. Nämä rakenteelliset muutokset voivat johtaa albuminuriaan, seerumin kreatiniini- ja ureatyppipitoisuuden nousuun ja glomerulusten suodatusnopeuden alenemiseen[3].

Huolimatta tehokkaista interventioista, kuten angiotensiinikonvertaasin estäjistä ja angiotensiini-II-tyypin 1(AT1)-reseptorin salpaajista, joita on saatavilla diabeettisen nefropatian hoitoon[4-5], käytännössä ei toistaiseksi ole olemassa lupaavia interventioita, jotka parantaisivat tyydyttävästi diabeteksen kliinisiä tuloksia. nefropatia. Nykyinen diabeettisen nefropatian hallintaan tarkoitettu hoitosuunnitelma tähtää tiukkaan glukoosin ja verenpaineen hallintaan, sillä hyperglykemia ja verenpainetauti ovat merkittäviä riskitekijöitä nefropatian taudin etenemiselle[6-7]. Lisäksi dyslipidemian on ehdotettu liittyvän vahvasti diabeettisen nefropatian induktioon ja etenemiseen[8-9] Vaikka munuaislipidikertymän aiheuttama lipotoksisuus voi kehittää diabeettista nefropatiaa[10], peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin a (PPARa) agonistit voivat niillä on paikka diabeettisen nefropatian hoidossa[11]. Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että fenofibraatti, fibraattiluokka hypolipideemisten aineiden luokkaan, toimii PPARa-agonistina, paransi diabeettista munuaisvauriota estämällä munuaisten oksidatiivista stressiä, tulehdusta ja fibroosia. Aiemmat tutkimuksemme osoittivat, että fenofibraatti edistää sen suotuisaa vaikutusta estämään endoteelin toimintahäiriöitä nostamasta BH4-tasoa ja vähentämästä ROS-tuotantoa solunsisäisen GTPCH-I:n tasoa lisäävän mekanismin kautta. Fenofibraatti voi auttaa suojaamaan mahdollisilta verisuonivaurioilta edistämällä eNOSin uudelleenkytkentää normalisoivien endoteelisairauksien kanssa[12–13]. Lisäksi fenofibraatti vähensi merkittävästi patologisia muutoksia glomeruluksissa parantamalla glomerulusten kapillaarien kokoa ja vähentämällä mesangiaalista laajenemista [14-16].

Muutamat kliiniset tutkimukset ovat myös vahvistaneet fenofibraatin renoprotektiivisen potentiaalin diabeettista nefropatiaa vastaan. "Fenofibrate Intervention for Event Lowering in Diabetes" (FIELD) -tutkimus ehdotti, että fenofibraattihoidolla oli lupaavia vaikutuksia diabetekseen liittyvien mikrovaskulaaristen komplikaatioiden, mukaan lukien diabeettisen nefropatian, etenemisen estämisessä [17-18]. FIELD-tutkimuksessa kaikista tyypin 2 diabeetikoista (9795 potilasta) viiden vuoden aikana ACR:n lasku oli suurempi fenofibraattia saaneilla (23,7 % vs 11,5 %), albuminuria eteni keskimäärin 14 % harvemmin ja kääntyi päinvastaiseksi. % useammin niistä diabeetikoista, jotka saivat fenofibraattia lumelääkkeeseen verrattuna. Tämän tutkimuksen tutkijat ehdottivat, että fenofibraatti voisi suojata taustalla olevan munuaisten toiminnan heikkenemiseltä potilailla, joilla on T2DM[19]. Ja myös ACCORD-tutkimuksessa[20] sekä mikro- että makroalbuminuriaa havaittiin vähemmän fenofibraatilla verrattuna lumelääkeryhmään [38,2 vs. 41,6 % (P = 0,01) ja 10,5 vs. 12,3 % (P = 0,04), vastaavasti]. Valitettavasti fenofibraattihoidon aikana FIELD-tutkimuksessa plasman kreatiniinin havaittiin nousseen, mutta se kääntyi nopeasti lumelääkkeeseen. Vaikka se pysyi korkeampana fenofibraattihoidolla verrattuna lumelääkkeeseen, krooninen nousu oli hitaampaa ja arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) väheni vähemmän. ACCORD-tutkimuksen[21] retrospektiivisessa osa-analyysissä arvioitiin myös, kuinka nämä lyhytaikaiset nousut voivat vaikuttaa munuaisten pitkäaikaiseen toimintaan. Fenofibraatilla hoidetuista potilaista 321 koki kohonneita SCr-tasoja > 20 % (tapaukset) kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Potilaat, joilla SCr:n nousu <2 %, olivat kontrolleja (n = 175). Näillä potilailla sekä 565 lumelääkettä saaneella potilaalla SCr- ja kystatiini C -tasot mitattiin lähtötilanteessa ja 6-8 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Kuten odotettiin, tapauksilla oli merkittävästi korkeammat SCr-tasot ja alhaisempi eGFR kuin kontrolleilla tai lumelääkettä saaneilla henkilöillä tutkimuksen lopussa. Kuitenkin tapauksissa SCr-tasot ja eGFR palasivat lumelääketasolle 51 päivää hoidon lopettamisen jälkeen. Samaan aikaan fenofibraatilla hoidetuilla potilailla, joilla ei ollut alkuvaiheen nousua SCr-tasoissa, oli alhaisimmat SCr-tasot ja korkein eGFR. Kun munuaisten toimintaa seurattiin huolellisesti ja fenofibraattiannosta pienennettiin ohjeiden mukaisesti, munuaissairauden tai sydän- ja verisuonisairauksien lisääntymistä ei havaittu henkilöillä, joilla havaittiin fenofibraattiin liittyvää kreatiniinin nousua[22]. Yhdessä fenofibraatti saattaa viivyttää albuminuriaa ja eGFR:n heikkenemistä T2DM-potilaat. Huomionarvoista on, että Hottelart et al. [23], fenofibraattiin liittyvä kreatininemian lisääntyminen munuaispotilailla ei heijastanut munuaisten toiminnan heikkenemistä. Fenofibraatin aiheuttaman kreatiniinituotannon lisääntymisen oletettiin liittyvän kreatiniinin lisääntyneeseen metaboliseen tuotantonopeuteen.

Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS), jossa T2DM-potilaita hoidettiin mikronisoidulla fenofibraatilla keskimäärin 38 kuukauden ajan, ehdotti, että fenofibraatti vähensi merkittävästi albumiinin erittymisen pahenemista, mikä liittyi normaalin albumiinin erittymisen vähenemiseen mikroalbuminuriaksi [24]. Tutkijat päättelivät, että fenofibraatin lipidiprofiilin paraneminen T2DM-potilailla liittyi vähentyneeseen etenemiseen mikroalbuminuriaksi.

Nämä tutkimukset viittaavat kollektiivisesti siihen, että fenofibraatti voisi tarjota renoprotektion ja estää nefropatian induktion ja etenemisen diabeettisilla potilailla, joilla on epänormaali lipidiprofiili ja diabeettinen dyslipidemia, johon liittyy munuaistulehdus.

Tutkijat suunnittelevat tämän tutkimuksen tutkiakseen fenofibraatin vaikutusta mikroalbuminurian vähentämiseen ja seerumin kreatiniiniin statiinihoidon lisäksi kiinalaisilla hypertriglyseridemisillä potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes.