片頭痛患者の頭痛発作の予防における L-システインの有効性

背景: 世界的に、人口の 15% が生涯のある時点で片頭痛の影響を受けています。 片頭痛の予防的治療は、片頭痛患者の総合的な管理の重要な部分であり、次の 2 つの目標があります。i) 片頭痛の頻度、痛み、および/または期間を減らすこと、および ii) 中絶治療の有効性を高めることです。 過去数十年の間、片頭痛発作の予防策として多数のオプションのモダリティがテストされてきました。 予想外ではありませんが、そのような予防療法の効果は非常に変化しやすく、多くの患者では、発作の頻度が十分に制御されていません. これらの薬の多くには、潜在的な利点を相殺する厄介な副作用もあります.

最近、Biohit Oyj は片頭痛患者から自発症例の証言を受け取り、当社の新しい医療機​​器である Acetium™ カプセル (アルコール摂取後の胃内容物中のアセトアルデヒドの不活性化のために開発された 100mg の L-システインを含む) が非常に効果的であることが証明されたと報告しています。片頭痛発作に対して。 彼らの頭痛発作は、L-システイン投与の開始直後に消失し、現在では数ヶ月から数年の間、完全な寛解を維持しています.

これらの自発的な証言により、片頭痛予防におけるL-システインのこれらの劇的な効果を説明できる可能性のある新しい研究仮説を策定し、このRCTでテストするようになりました. この新しい仮説は、この血管型頭痛の発作を引き起こすには、脳血管の膨張と拡張が必要であるという事実から出発しています。

一酸化窒素 (NO) は、リン酸化プロテインキナーゼ G (PKG) および Ca2+ チャネルを介して作用し、細胞へのカルシウムの流入を遅らせ、平滑筋の弛緩および血管拡張をもたらす、片頭痛発作の最終的なトリガーであることが知られています。 ヒスタミンは NO 合成酵素の強力な誘導因子であり、血管系で局所的に NO を利用可能にし、内皮 H1 受容体を介して作用します。 ヒスタミンは、ユビキタス細胞である組織マスト細胞でヒスチジンから合成され、それらの活性化、例えば髄膜中の神経細胞が片頭痛の発生に関与していると長い間疑われてきました。 最後に、マスト細胞からのヒスタミンの強力な解放剤の 1 つはアセトアルデヒドであり、L-システイン (酢酸カプセル) によって効果的に不活性化されます。 これにより、胃内のアセトアルデヒドを除去することにより、L-システインが胃内の組織マスト細胞および ECL 細胞からのヒスタミンの放出をブロック (または閾値レベル未満に減少) し、その多数の機能を停止させることができるという合理的な結論に至りました。片頭痛発作に大きく関与しています。

目的: L-システインの毎日の使用が、片頭痛患者の頭痛発作の頻度を減らす (または完全に中止する) 効果的な手段であるという新しい仮説を検証すること。

研究デザイン: 3 か月の試験期間中の片頭痛発作の予防において、アセチウム カプセル (L-システイン 100mg、1 日 2 回) とプラセボを比較する二重盲検無作為化プラセボ対照多施設試験。 フィンランド片頭痛協会 (FMA) を通じて、200 人の自発的被験者 (女性および男性、聴覚または非聴覚片頭痛) のコホートが研究に参加するよう招待されました。 適格であるためには、被験者は次のことを行う必要があります：i）月に2〜8回の発作頻度、ii）少なくとも1年間片頭痛を患っていた、iii）50歳より前に片頭痛を発症した、iv） 18 歳から 65 歳の間、および v) 併存疾患が最小限である。 適格な患者は、（希望する場合）研究に参加する前に現在の片頭痛予防薬を継続することが許可されています。 コホートに登録する前に、すべての被験者は書面による同意に署名する必要があります。 研究プロトコルは、地域医学研究倫理委員会 (HUS) の承認を受ける必要があります。

方法: 3 か月の遡及履歴と 1 か月の将来のベースライン (慣らし) 期間を使用して、ベースラインの攻撃頻度を評価します。 研究環境は、実際には三重盲検 (参加者盲検、治験責任医師盲検、治験依頼者盲検) です。 試験調製物と同一のデザインおよびパッケージを有するプラセボ調製物が使用される。 クロスオーバー設計ではなく、並列グループ設計が使用されます。 ランダム化は、乱数ジェネレーターを使用して実行され、ブロックサイズは 4 で、被験者ごとに一意のランダム化コードを作成します。 層別無作為化は、低頻度および高頻度のカットオフとして 1 か月あたり 4 回の攻撃を使用して、層別変数として使用される攻撃頻度に基づいています。

両試験群の治療期間は 3 か月です。 参加者は、通常の対症療法または急性療法を使用する（および正確に報告する）必要があります。 3か月の治療期間中、参加者は研究コーディネーターによって毎月評価されます。 最終的な研究コンプライアンスによって決定されるように、データ分析は、i) プロトコルごと (PePr)、および ii) 治療の意図 (ITT) グループに対して個別に必要になる場合があります。

発作頻度のベースライン評価に加えて、各被験者は、多変量解析の共変量として使用するために、片頭痛の詳細な履歴と潜在的なトリガーに関するその他の関連データを記録する構造化されたアンケートに記入するよう求められます。 頭痛日記は、試験準備の有効性を監視するために使用される主要な研究ツールであり、すべての事前定義された評価尺度 (有効性、忍容性、および安全性) を記録します。 これらの日誌は、順守を確認するために、各 FU 訪問時に研究モニターに提出されます。

統計分析では、両方の従来の手法 (例: ノンパラメトリック対応サンプルと非対応サンプル t 検定)、およびより洗練された方法が使用されます。 後者には、i) Kaplan-Meier や Cox 比例ハザード回帰などの生命表法、および ii) 一般化線形モデル (GEE およびパネル ポアソン) が含まれ、片頭痛 RCT の新しい手法として、競合するリスク回帰をモデル化します。介入中の片頭痛の自然な結果。 この研究 (研究群ごとに n=100) は、プラセボ群の 4 回/月とアセチウム群の 2.4 回/月の間の発作頻度の真の差を検出するのに十分な精度 (タイプ II エラー 0.80、タイプ I エラー 0.05) です。つまり、1.6 攻撃の効果量の違いです。 調査対象者が月に 2 ～ 8 回の発作を起こしている患者の中から選ばれていることを考えると、これらの検出力の計算の基礎となる数値は妥当な推定値のように思われます。

特定の目的: この研究の帰無仮説は、3 か月の介入期間中の片頭痛予防において、l-システインがプラセボより優れているわけではないことを示唆しています。 帰無仮説が棄却されるか否かは、2 つの主要な研究エンドポイントと一連の副次的エンドポイント (程度は低いが) の 2 つのアームの比較に基づいています。 2 つの主要な研究エンドポイント (有効性測定) は、a) 評価間隔 (1 か月) あたりの片頭痛発作 (NMA) の数、および ii) 評価期間あたりの片頭痛日数 (NMD) です。 潜在的に有用な副次評価項目には以下が含まれます。 ii) 時間単位の発作持続時間 (潜在的に治療によって偏る); iii) 症候性または急性治療のための薬物消費 (流産薬で治療された NMD および急性治療のための薬物投与の回数); iv) 患者の好みと満足度。 v) レスポンダー率 (ベースライン値と比較して、NMA または NMD が 50% を超えて改善した研究対象の割合)。

研究の実施とタイムテーブル: 一方、最終プロトコルは HUS による倫理的承認のための評価中であり、計画された研究について FMA に通知し、関心のある片頭痛患者に研究コーディネーターに連絡するよう奨励するために FMA の協力を求めることにより、準備措置が取られました。 FMA が示した予備的な関心を考えると、2013 年末までに、必要なボランティアのコホートが短期間で登録される可能性が高いと楽観的です。 各研究対象者は、1 か月の慣らし期間の前に 3 か月の試用期間のみを完了するため、研究は 2014 年後半に完了すると予想されます。

研究の影響: L-システインが天然 (半必須) アミノ酸であり、消化管内で不活性物質 (MTCA) に変換されることを考えると、L-システインは、偏頭痛を心配することなく、何年にもわたって片頭痛予防を行うための理想的な手段を構成します。現在の治療法の多くに固有の副作用。 この正式な RCT で有効性が証明されれば、片頭痛の予防的治療にアセチウム カプセルを使用するという概念は、これらのしばしば難治性の症候群の臨床的管理を改善するための大きな前進となるでしょう。