Effekten af ​​L-cystein til forebyggelse af hovedpineanfald hos migrænepatienter

Baggrund: Globalt er 15 % af befolkningen ramt af migræne på et tidspunkt i deres liv. Profylaktisk behandling af migræne er en vigtig del af den samlede behandling af migrænepatienter, der har to mål: i) at reducere hyppigheden, smertefuldheden og/eller varigheden af ​​migræne, og ii) at øge effektiviteten af ​​abortbehandling. I løbet af de sidste mange årtier er et stort antal valgfrie modaliteter blevet testet som forebyggende foranstaltninger mod migræneanfald. Ikke uventet er virkningerne af sådanne forebyggende terapier meget varierende, og hos mange patienter er angrebsfrekvensen ikke under tilfredsstillende kontrol. Mange af disse lægemidler har også uheldige bivirkninger, der opvejer deres potentielle fordele.

For nylig modtog Biohit Oyj spontane sagsudtalelser fra migrænepatienter, der rapporterede, at vores nye medicinske anordning, Acetium™ kapsel (indeholdende 100 mg L-cystein, udviklet til inaktivering af acetaldehyd i maveindholdet efter alkoholindtagelse), viste sig at være yderst effektiv mod migræneanfald. Deres hovedpineanfald forsvandt næsten umiddelbart efter påbegyndelse af L-cystein-administration, og de forblev alle i fuldstændig remission i flere måneder op til flere år efterhånden.

Disse spontane vidnesbyrd fik os til at formulere en ny undersøgelseshypotese, der muligvis kunne forklare disse dramatiske virkninger af L-cystein i migræneforebyggelse, som skal testes i denne RCT. Denne nye hypotese tager udgangspunkt i det faktum, at hævelse og udvidelse af cerebrale blodkar er nødvendig for at fremprovokere angrebet i denne vaskulære hovedpine.

Det er kendt, at nitrogenoxid (NO) er den sidste udløser af migræneanfald, der virker gennem fosforyleret proteinkinase G (PKG) og Ca2+ kanaler, hvilket bremser tilstrømningen af ​​calcium ind i cellen, hvilket fører til afslapning af glatte muskler og vasodilatation. Histamin er en potent inducer af NO-syntase, der gør NO tilgængelig lokalt på vaskulaturen, som virker gennem endotel-H1-receptorer. Histamin syntetiseres ud fra histidin i vævsmastceller, som er allestedsnærværende celler og deres aktivering f.eks. i hjernehinden har længe været mistænkt for at være involveret i at generere migrænehovedpine. Endelig er en af ​​de potente frigivere af histamin fra mastcellerne acetaldehyd, som igen effektivt inaktiveres af L-cystein (Acetium kapsel). Dette førte os til det rationelle, at ved at eliminere acetaldehyd i maven, kunne L-cystein blokere (eller reducere under tærskelværdierne) histaminfrigivelsen fra vævsmastcellerne og ECL-cellerne i maven, og dermed standse dens mangfoldighed af funktioner, hvoraf vasodilatation er kritisk involveret i migræneanfaldet.

Formål: At validere den nye hypotese om, at daglig brug af L-cystein er et effektivt middel til at reducere hyppigheden af ​​(eller fuldstændig afbryde) hovedpineanfaldene hos migrænepatienter.

Studiedesign: Et dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret multicenterforsøg, der sammenligner Acetium-kapsler (100 mg L-cystein, to gange dagligt) og placebo i forebyggelse af migræneanfald i løbet af en 3-måneders forsøgsperiode. En kohorte på 200 frivillige forsøgspersoner (kvinder og mænd, med lydlig eller ikke-hørlig migræne) inviteres gennem den finske migræneforening (FMA) til at deltage i undersøgelsen. For at være berettiget skal forsøgspersonerne: i) have anfaldsfrekvensen på 2-8 gange om måneden, ii) have haft migræne i mindst 1 år, iii) have debut af deres migræne før 50 års alderen, iv) være kvalificeret mellem 18 og 65 år, og v) har et minimum af komorbiditet. Berettigede patienter har lov (hvis de ønsker det) at fortsætte deres nuværende migræneprofylaktiske medicin inden studiestart. Inden optagelse i årgangen bedes alle fag underskrive et skriftligt samtykke. Undersøgelsesprotokollen skal godkendes af den regionale komité for medicinsk forskningsetisk (HUS).

Metoder: En 3-måneders retrospektiv historie og 1-måneders prospektiv baseline (indkøringsperiode) bruges til at vurdere baselineangrebsfrekvensen. Studiemiljøet er faktisk triple-blind (deltager-blind, investigator-blind, sponsor-blind). Placebopræparat med design og pakke identisk med testpræparatet vil blive brugt. Der anvendes parallel gruppedesign i stedet for cross-over design. Randomisering vil blive udført ved hjælp af en tilfældig talgenerator, med blokstørrelse på 4, og skabe unikke randomiseringskoder for hvert emne. Den stratificerede randomisering er baseret på, at angrebsfrekvensen bruges som stratificeringsvariabel, idet der bruges 4 angreb pr. måned som afskæring for lav- og højfrekvens.

Behandlingsperioden i begge undersøgelsesarme vil være 3 måneder. Deltagerne bør bruge (og præcist rapportere) deres sædvanlige symptomatiske eller akutte behandling, da de ikke forventes at forstyrre undersøgelsesmedicinen. I løbet af den 3-måneders behandlingsperiode vil deltagerne blive evalueret med månedlige intervaller af studiekoordinatoren. Som bestemt af den endelige undersøgelsesoverensstemmelse, kan dataanalyser være nødvendige separat for i) Per Protocol (PePr) og ii) Intention-to-treat (ITT) grupper.

Ud over baseline-vurderingen af ​​angrebshyppighed, vil hver enkelt forsøgsperson blive bedt om at udfylde et struktureret spørgeskema, der genkoder deres detaljerede migrænehistorie og andre relevante data om potentielle triggere, der skal bruges som kovariater i multivariat analyse. Hovedpinedagbogen er det vigtigste forskningsværktøj, der bruges til at overvåge effektiviteten af ​​testpræparaterne, og registrere alle foruddefinerede vurderingsforanstaltninger (effektivitet, tolerabilitet og sikkerhed). Disse dagbøger indsendes til undersøgelsesmonitoren ved hvert FU-besøg for at bekræfte overensstemmelsen.

I statistisk analyse er både konventionelle teknikker (f.eks. ikke-parametriske parvise prøver og ikke-parrede prøver t-test), og mere sofistikerede metoder vil blive brugt. Sidstnævnte omfatter i) livstabellsmetoder som Kaplan-Meier og Cox proportional hazards regression, samt ii) generaliserede lineære modeller (GEE og panel Poisson) og som en ny teknik i migræne RCT'er, en konkurrerende risikoregression, til at modellere naturlige udfald af migræne under indgrebet. Denne undersøgelse (n=100 pr. undersøgelsesarm) er tilstrækkeligt drevet (Type II-fejl 0,80, type I-fejl 0,05) til at detektere en sand forskel i angrebsfrekvens mellem 4 angreb/måned i placebo og 2,4 angreb/måned i Acetium-armen, dvs. forskellen i effektstørrelse på 1,6 angreb. I betragtning af, at forsøgspersonerne er udvalgt blandt patienter med 2-8 månedlige anfald, forekommer tallene rimelige skøn for grundlaget for disse effektberegninger.

Specifikke mål: Studiets nulhypotes implicerer, at l-cystein ikke er bedre end placebo til migræneprofylakse i interventionsperioden på 3 måneder. Afvisning eller ej af nulhypotesen er baseret på sammenligning af de to arme for to primære undersøgelsens endepunkter og (i mindre grad) for en række sekundære endepunkter. De to primære undersøgelsens endepunkter (effektivitetsmål) er: a) Antal migræneanfald (NMA) pr. evalueringsinterval (1 måned) og ii) Antal migrænedage (NMD) pr. evalueringsperiode. Potentielt nyttige sekundære endepunkter inkluderer: i) Intensitet af hovedpine (4-trins nominel skala); ii) Angrebets varighed i timer (potentielt påvirket af behandling); iii) Lægemiddelforbrug til symptomatisk eller akut behandling (NMD'er behandlet med abortive midler og antallet af lægemiddeladministrationer til akut terapi); iv) Patienternes præferencer og tilfredshed; v) Responderrate (andel af forsøgspersoner med >50 % forbedring i NMA eller NMD sammenlignet med basislinjeværdier).

Undersøgelsesudførelse og tidsplan: Imens den endelige protokol er under evaluering til etisk godkendelse af HUS, er der blevet truffet forberedende foranstaltninger ved at informere FMA om det planlagte studie og bede deres samarbejde om at tilskynde de interesserede migrænepatienter til at kontakte studiekoordinatoren. I betragtning af den foreløbige interesse, som FMA har vist, er vi optimistiske om, at den nødvendige kohorte af frivillige kan tilmeldes inden for kort tid, højst sandsynligt ved udgangen af ​​2013. Fordi hvert forsøgsperson kun skal gennemføre en 3-måneders prøveperiode, forudgået af 1 måneds indkøringstid, forventer vi, at undersøgelsen vil blive afsluttet i løbet af anden halvdel af 2014.

Virkningen af ​​undersøgelsen: I betragtning af, at L-cystein er en naturlig (semi-essentiel) aminosyre, omdannet til inert stof (MTCA) i fordøjelseskanalen, ville det udgøre et ideelt middel til at udføre migræneprofylakse i årevis uden bekymring for bivirkninger, der er iboende til mange af de nuværende behandlingsformer. Hvis effektiviteten er bevist i denne formelle RCT, ville konceptet med at bruge Acetium-kapsler i profylaktisk behandling af migræne repræsentere et stort skridt fremad i en bedre klinisk kontrol af disse ofte vanskelige syndromer.