L'efficacité de la L-cystéine dans la prévention des crises de maux de tête chez les patients souffrant de migraine

Contexte : À l'échelle mondiale, 15 % de la population est touchée par la migraine à un moment donné de sa vie. Le traitement prophylactique des migraines est une partie importante de la prise en charge globale des patients migraineux, ayant un double objectif : i) réduire la fréquence, la douleur et/ou la durée des migraines, et ii) augmenter l'efficacité de la thérapie abortive. Au cours des dernières décennies, un grand nombre de modalités facultatives ont été testées comme mesures préventives des crises de migraine. Comme on pouvait s'y attendre, les effets de ces traitements préventifs sont très variables et, chez de nombreux patients, la fréquence des crises n'est pas contrôlée de manière satisfaisante. Beaucoup de ces médicaments ont également des effets secondaires indésirables qui annulent leurs avantages potentiels.

Récemment, Biohit Oyj a reçu des témoignages de cas spontanés de patients migraineux, signalant que notre nouveau dispositif médical, la capsule Acetium™ (contenant 100 mg de L-cystéine, développée pour l'inactivation de l'acétaldéhyde dans le contenu de l'estomac après la consommation d'alcool), s'est avéré très efficace contre les crises de migraine. Leurs crises de maux de tête ont disparu presque immédiatement après le début de l'administration de L-cystéine, toutes restant en rémission complète pendant plusieurs mois à plusieurs années maintenant.

Ces témoignages spontanés nous ont incités à formuler une nouvelle hypothèse d'étude qui pourrait éventuellement expliquer ces effets dramatiques de la L-cystéine dans la prévention de la migraine, à tester dans cet ECR. Cette nouvelle hypothèse part du fait que le gonflement et la dilatation des vaisseaux sanguins cérébraux sont nécessaires pour provoquer l'attaque de cette céphalée de type vasculaire.

On sait que l'oxyde nitrique (NO) est le déclencheur final de la crise de migraine, agissant via la protéine kinase phosphorylée G (PKG) et les canaux Ca2+, ralentissant l'afflux de calcium dans la cellule, ce qui entraîne une relaxation des muscles lisses et une vasodilatation. L'histamine est un puissant inducteur de la NO synthase, rendant le NO disponible localement sur le système vasculaire, agissant par l'intermédiaire des récepteurs endothéliaux H1. L'histamine est synthétisée à partir de l'histidine dans les mastocytes tissulaires, qui sont des cellules ubiquitaires et leur activation, par ex. dans les méninges a longtemps été soupçonné d'être impliqué dans la génération de migraines. Enfin, l'un des puissants libérateurs d'histamine des mastocytes est l'acétaldéhyde, qui, à son tour, est efficacement inactivé par la L-cystéine (capsule Acetium). Cela nous a conduit à penser qu'en éliminant l'acétaldéhyde dans l'estomac, la L-cystéine pourrait bloquer (ou réduire en dessous des niveaux seuils) la libération d'histamine par les mastocytes tissulaires et les cellules ECL dans l'estomac, arrêtant ainsi sa multitude de fonctions, dont la vasodilatation est impliqué de manière critique dans la crise de migraine.

Objectif : Valider la nouvelle hypothèse selon laquelle l'utilisation quotidienne de L-cystéine est un moyen efficace de diminuer la fréquence (ou d'annuler complètement) les crises de céphalées chez les patients migraineux.

Conception de l'étude : Un essai multicentrique à double insu, randomisé et contrôlé par placebo comparant des capsules d'Acetium (100 mg de L-cystéine, deux fois par jour) et un placebo dans la prévention des crises de migraine pendant une période d'essai de 3 mois. Une cohorte de 200 sujets volontaires (femmes et hommes, souffrant de migraine auditive ou non) est invitée par l'intermédiaire de l'Association finlandaise de la migraine (FMA) à participer à l'étude. Pour être éligibles, les sujets doivent : i) avoir une fréquence de crise de 2 à 8 fois par mois, ii) avoir des migraines depuis au moins 1 an, iii) avoir le début de leur migraine avant l'âge de 50 ans, iv) être entre 18 et 65 ans, et v) avoir un minimum de comorbidité. Les patients éligibles sont autorisés (s'ils le souhaitent) à continuer leur médication prophylactique actuelle contre la migraine avant l'entrée à l'étude. Avant l'inscription dans la cohorte, tous les sujets doivent signer un consentement écrit. Le protocole d'étude sera soumis à l'approbation de la Commission Régionale d'Ethique de la Recherche Médicale (HUS).

Méthodes : Un historique rétrospectif de 3 mois et une période de référence prospective (de rodage) d'un mois sont utilisés pour évaluer la fréquence de référence des crises. Le cadre de l'étude est en fait en triple aveugle (participant-aveugle, investigateur-aveugle, sponsor-aveugle). Une préparation placebo avec une conception et un emballage identiques à la préparation du test sera utilisée. Une conception de groupe parallèle au lieu d'une conception croisée est utilisée. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un générateur de nombres aléatoires, avec des blocs de taille 4, et en créant des codes de randomisation uniques pour chaque sujet. La randomisation stratifiée est basée sur la fréquence des crises utilisée comme variable de stratification, en utilisant 4 crises par mois comme seuil de fréquence faible et élevée.

La période de traitement dans les deux bras de l'étude sera de 3 mois. Les participants doivent utiliser (et rapporter avec précision) leur traitement symptomatique ou aigu habituel, car il ne devrait pas interférer avec le médicament à l'étude. Au cours de la période de traitement de 3 mois, les participants seront évalués tous les mois par le coordinateur de l'étude. Comme déterminé par la conformité finale de l'étude, des analyses de données pourraient être nécessaires séparément pour i) les groupes selon le protocole (PePr) et ii) les groupes en intention de traiter (ITT).

En plus de l'évaluation de base de la fréquence des crises, chaque sujet sera invité à remplir un questionnaire structuré recodant son historique détaillé de migraine et d'autres données pertinentes sur les déclencheurs potentiels, à utiliser comme covariables dans l'analyse multivariée. Le journal des maux de tête est le principal outil de recherche utilisé pour surveiller l'efficacité des préparations de test, enregistrant toutes les mesures d'évaluation prédéfinies (efficacité, tolérabilité et sécurité). Ces journaux sont soumis au moniteur de l'étude à chaque visite de l'UF, pour confirmer la conformité.

En analyse statistique, les deux techniques conventionnelles (par ex. échantillons appariés non paramétriques et test t pour échantillons non appariés), et des méthodes plus sophistiquées seront utilisées. Ces dernières incluent i) des méthodes de tables de survie telles que la régression des risques proportionnels de Kaplan-Meier et de Cox, ainsi que ii) des modèles linéaires généralisés (GEE et panel de Poisson) et, comme nouvelle technique dans les ECR sur la migraine, une régression des risques concurrents, pour modéliser la résultats naturels de la migraine pendant l'intervention. Cette étude (n = 100 par bras d'étude) est suffisamment puissante (erreur de type II 0,80, erreur de type I 0,05) pour détecter une véritable différence de fréquence des crises entre 4 crises/mois dans le groupe placebo et 2,4 crises/mois dans le groupe Acetium, c'est-à-dire la différence de taille d'effet de 1,6 attaques. Étant donné que les sujets de l'étude sont sélectionnés parmi les patients ayant des crises mensuelles de 2 à 8, les chiffres semblent raisonnables pour la base de ces calculs de puissance.

Objectifs spécifiques : L'hypothèse nulle de l'étude implique que la l-cystéine n'est pas meilleure que le placebo dans la prophylaxie de la migraine pendant la période d'intervention de 3 mois. Le rejet ou non de l'hypothèse nulle repose sur la comparaison des deux bras pour deux critères principaux de l'étude et (dans une moindre mesure) pour une série de critères secondaires. Les deux principaux critères d'évaluation de l'étude (mesures d'efficacité) sont : a) le nombre de crises de migraine (NMA) par intervalle d'évaluation (1 mois) et ii) le nombre de jours de migraine (NMD) par période d'évaluation. Les critères d'évaluation secondaires potentiellement utiles comprennent : i) l'intensité de la céphalée (échelle nominale à 4 niveaux) ; ii) Durée de la crise en heures (potentiellement biaisée par le traitement) ; iii) Consommation de médicaments pour un traitement symptomatique ou aigu (MNM traités avec des agents abortifs et nombre d'administrations de médicaments pour un traitement aigu) ; iv) les préférences et la satisfaction des patients ; v) Taux de répondeurs (proportion de sujets de l'étude présentant une amélioration > 50 % de la NMA ou de la NMD, par rapport aux valeurs initiales).

Exécution de l'étude et calendrier : Pendant ce temps, le protocole final est en cours d'évaluation pour approbation éthique par le HUS, des mesures préparatoires ont été prises en informant la FMA de l'étude prévue et en demandant leur coopération pour encourager les patients migraineux intéressés à contacter le coordinateur de l'étude. Compte tenu de l'intérêt préliminaire manifesté par la FMA, nous sommes optimistes quant au fait que la cohorte de bénévoles requise pourra être recrutée dans un court laps de temps, très probablement d'ici la fin de 2013. Étant donné que chaque sujet de l'étude ne doit effectuer qu'une période d'essai de 3 mois, précédée d'une période de rodage d'un mois, nous prévoyons que l'étude sera achevée au cours du second semestre 2014.

Impact de l'étude : Étant donné que la L-cystéine est un acide aminé naturel (semi-essentiel), converti en substance inerte (MTCA) dans le tube digestif, elle constituerait un moyen idéal pour mener une prophylaxie contre la migraine pendant des années, sans se soucier de la effets secondaires inhérents à de nombreuses modalités de traitement actuelles. Si l'efficacité est prouvée dans cet ECR formel, le concept d'utilisation des gélules d'acétium dans le traitement prophylactique des migraines représenterait une avancée majeure dans un meilleur contrôle clinique de ces syndromes souvent intraitables.