Effekten av L-cystein i forebygging av hodepineanfall hos migrenepasienter

Bakgrunn: Globalt er 15 % av befolkningen rammet av migrene på et tidspunkt i livet. Profylaktisk behandling av migrene er en viktig del av den totale behandlingen av migrenepasienter, og har to mål: i) å redusere hyppigheten, smertefullheten og/eller varigheten av migrene, og ii) å øke effektiviteten av abortbehandling. I løpet av de siste tiårene har et stort antall valgfrie modaliteter blitt testet som forebyggende tiltak for migreneanfall. Ikke uventet er effekten av slike forebyggende terapier svært varierende, og hos mange pasienter er angrepsfrekvensen ikke under tilfredsstillende kontroll. Mange av disse stoffene har også uheldige bivirkninger som oppveier deres potensielle fordeler.

Nylig mottok Biohit Oyj spontane saksuttalelser fra migrenepasienter, som rapporterte at vår nye medisinske enhet, Acetium™ kapsel (inneholder 100 mg L-cystein, utviklet for inaktivering av acetaldehyd i mageinnholdet etter alkoholinntak), viste seg å være svært effektiv mot migreneanfall. Hodepineanfallene deres forsvant nesten umiddelbart etter at L-cystein-administrasjonen startet, og alle forble i fullstendig remisjon i flere måneder opp til flere år nå.

Disse spontane attester fikk oss til å formulere en ny studiehypotese som muligens kan forklare disse dramatiske effektene av L-cystein i migreneforebygging, som skal testes i denne RCT. Denne nye hypotesen tar utgangspunkt i det faktum at hevelse og utvidelse av cerebrale blodårer er nødvendig for å provosere angrepet i denne vaskulære typen hodepine.

Det er kjent at nitrogenoksid (NO) er den siste utløseren av migreneanfall, som opererer gjennom fosforylert proteinkinase G (PKG) og Ca2+ kanaler, og bremser tilstrømningen av kalsium inn i cellen, noe som fører til avslapning av glatt muskulatur og vasodilatasjon. Histamin er en potent induser av NO-syntase, som gjør NO tilgjengelig lokalt på vaskulaturen, og virker gjennom endoteliale H1-reseptorer. Histamin syntetiseres fra histidin i vevsmastceller, som er allestedsnærværende celler og deres aktivering f.eks. i hjernehinnene har lenge vært mistenkt for å være involvert i å generere migrenehodepine. Til slutt er en av de potente frigjørerne av histamin fra mastcellene acetaldehyd, som igjen effektivt inaktiveres av L-cystein (Acetium kapsel). Dette førte oss til det rasjonelle at ved å eliminere acetaldehyd i magen, kunne L-cystein blokkere (eller redusere under terskelnivåene) frigjøring av histamin fra vevsmastcellene og ECL-celler i magen, og dermed stoppe dens mange funksjoner, hvorav vasodilatasjon er kritisk involvert i migreneanfallet.

Mål: Å validere den nye hypotesen om at daglig bruk av L-cystein er et effektivt middel for å redusere hyppigheten av (eller fullstendig avbryte) hodepineanfallene hos migrenepasienter.

Studiedesign: En dobbeltblind, randomisert placebokontrollert multisenterstudie som sammenligner Acetium-kapsler (100 mg L-cystein, to ganger daglig) og placebo for å forebygge migreneanfall i løpet av en 3-måneders prøveperiode. En kohort på 200 frivillige forsøkspersoner (kvinner og menn, med auditiv eller ikke-aural migrene) er invitert gjennom den finske migreneforeningen (FMA), til å delta i studien. For å være kvalifisert bør forsøkspersonene: i) ha angrepsfrekvensen 2-8 ganger per måned, ii) ha hatt migrene i minst 1 år, iii) ha debut av migrene før 50 års alder, iv) være kvalifisert. mellom 18 og 65 år, og v) har et minimum av komorbiditet. Kvalifiserte pasienter har lov (hvis de ønsker) å fortsette sin nåværende migreneprofylaktiske medisin før studiestart. Før innmelding i kullet bes alle fag om å signere et skriftlig samtykke. Studieprotokollen vil bli gjenstand for godkjenning av Regional komité for medisinsk forskningsetikk (HUS).

Metoder: En 3-måneders retrospektiv historie og 1-måneders prospektiv baseline (innkjøringsperiode) brukes til å vurdere baseline-angrepsfrekvensen. Studiemiljøet er faktisk trippelblind (deltaker-blind, etterforsker-blind, sponsor-blind). Placebo-preparat med design og pakke identisk med testpreparatet vil bli brukt. Det brukes parallell gruppedesign i stedet for cross-over design. Randomisering vil bli utført ved hjelp av en tilfeldig tallgenerator, med blokkstørrelse 4, og skape unike randomiseringskoder for hvert emne. Den stratifiserte randomiseringen er basert på at angrepsfrekvensen brukes som stratifiseringsvariabel, og bruker 4 angrep per måned som grense for lav- og høyfrekvens.

Behandlingsperioden i begge studiearmene vil være 3 måneder. Deltakerne bør bruke (og rapportere nøyaktig) sin vanlige symptomatisk eller akutte behandling, fordi det ikke forventes å forstyrre studiemedisinen. I løpet av den 3-måneders behandlingsperioden vil deltakerne bli evaluert med månedlige intervaller av studiekoordinator. Som bestemt av den endelige studieoverholdelsen, kan dataanalyser være nødvendige separat for i) Per Protocol (PePr) og ii) Intention-to-treat (ITT) grupper.

I tillegg til grunnlinjevurderingen av angrepsfrekvens, vil hver enkelt person bli bedt om å fylle ut et strukturert spørreskjema som omkoder sin detaljerte migrenehistorie og andre relevante data om potensielle utløsere, for å bli brukt som kovariater i multivariat analyse. Hodepinedagboken er det viktigste forskningsverktøyet som brukes til å overvåke effekten av testpreparatene, og registrerer alle forhåndsdefinerte vurderingstiltak (effekt, tolerabilitet og sikkerhet). Disse dagbøkene sendes til studiemonitoren ved hvert FU-besøk for å bekrefte samsvar.

I statistisk analyse vil både konvensjonelle teknikker (f.eks. ikke-parametriske parede prøver og ikke-parrede prøver t-test), og mer sofistikerte metoder vil bli brukt. Sistnevnte inkluderer i) livstabellmetoder som Kaplan-Meier og Cox proporsjonal hazards regresjon, samt ii) generaliserte lineære modeller (GEE og panel Poisson) og som en ny teknikk i migrene RCT, en konkurrerende risikoregresjon, for å modellere naturlige utfall av migrene under intervensjonen. Denne studien (n=100 per studiearm) har tilstrekkelig kraft (Type II feil 0,80, type I feil 0,05) for å oppdage en sann forskjell i angrepsfrekvens mellom 4 angrep/måned i placebo og 2,4 angrep/måned i Acetium-armen, dvs. forskjellen i effektstørrelse på 1,6 angrep. Gitt at studieobjektene er selektert blant pasienter med 2-8 månedlige anfall, synes det å være rimelige anslag for grunnlaget for disse kraftberegningene.

Spesifikke mål: Nullhypotesen til studien impliserer at l-cystein ikke er bedre enn placebo i migreneprofylakse under intervensjonsperioden på 3 måneder. Forkastelse eller ikke av nullhypotesen er basert på sammenligning av de to armene for to primære studieendepunkter og (i mindre grad) for en serie sekundære endepunkter. De to primære studiens endepunkt (effektmål) er: a) Antall migreneanfall (NMA) per evalueringsintervall (1 måned), og ii) Antall migrenedager (NMD) per evalueringsperiode. Potensielt nyttige sekundære endepunkter inkluderer: i) Intensitet av hodepine (4-lags nominell skala); ii) Angrepsvarighet i timer (potensielt partisk av behandling); iii) Legemiddelforbruk for symptomatisk eller akutt behandling (NMD behandlet med abortive midler og antall medikamentadministrasjoner for akutt terapi); iv) Pasientenes preferanser og tilfredshet; v) Svarfrekvens (andel av studiepersoner med >50 % forbedring i NMA eller NMD, sammenlignet med baseline-verdier).

Studiegjennomføring og tidsplan: I mellomtiden er den endelige protokollen under evaluering for etisk godkjenning av HUS, forberedende tiltak er iverksatt ved å informere FMA om den planlagte studien og be deres samarbeid for å oppmuntre de interesserte migrenepasientene til å kontakte studiekoordinatoren. Gitt den foreløpige interessen som FMA har vist, er vi optimistiske på at den nødvendige kohorten av frivillige kan registreres innen kort tid, mest sannsynlig innen utgangen av 2013. Fordi hvert studieemne kun skal gjennomføre en 3-måneders prøveperiode, med 1 måneds innkjøringstid, forventer vi at studiet vil bli fullført i løpet av andre halvdel av 2014.

Virkningen av studien: Gitt at L-cystein er en naturlig (semi-essensiell) aminosyre, omdannet til inert substans (MTCA) i fordøyelseskanalen, vil det utgjøre en ideell måte å gjennomføre migreneprofylakse i årevis, uten bekymring for bivirkninger som er iboende for mange av de nåværende behandlingsmetodene. Hvis effektiviteten er bevist i denne formelle RCT, vil konseptet med å bruke Acetium-kapsler i profylaktisk behandling av migrene representere et stort skritt fremover i en bedre klinisk kontroll av disse ofte vanskelige syndromene.