A eficácia da L-cisteína na prevenção de ataques de dor de cabeça em pacientes com enxaqueca

Antecedentes: Globalmente, 15% da população é afetada por enxaqueca em algum momento de sua vida. O tratamento profilático das enxaquecas é uma parte importante do manejo total dos pacientes com enxaqueca, tendo dois objetivos: i) reduzir a frequência, a dor e/ou a duração das enxaquecas e ii) aumentar a eficácia da terapia abortiva. Durante as últimas décadas, um grande número de modalidades opcionais foram testadas como medidas preventivas de crises de enxaqueca. Não é de se esperar que os efeitos de tais terapias preventivas sejam altamente variáveis ​​e, em muitos pacientes, a frequência das crises não esteja sob controle satisfatório. Muitas dessas drogas também têm efeitos colaterais indesejáveis ​​que compensam seus benefícios potenciais.

Recentemente, Biohit Oyj recebeu depoimentos de casos espontâneos de pacientes com enxaqueca, relatando que nosso novo dispositivo médico, a cápsula Acetium™ (contendo 100 mg de L-cisteína, desenvolvida para inativar o acetaldeído no conteúdo estomacal após a ingestão de álcool), provou ser altamente eficaz contra crises de enxaqueca. Seus ataques de dor de cabeça desapareceram quase imediatamente após o início da administração de L-cisteína, todos eles permanecendo em remissão completa por vários meses até vários anos até agora.

Esses depoimentos espontâneos nos levaram a formular uma nova hipótese de estudo que poderia explicar esses efeitos dramáticos da L-cisteína na prevenção da enxaqueca, a ser testada neste RCT. Essa nova hipótese parte do fato de que o inchaço e a dilatação dos vasos sanguíneos cerebrais são necessários para provocar o ataque nessa cefaleia de tipo vascular.

Sabe-se que o Óxido Nítrico (NO) é o gatilho final da crise de enxaqueca, atuando por meio de canais de proteína fosforilada quinase G (PKG) e Ca2+, retardando o influxo de cálcio para dentro da célula, o que leva ao relaxamento da musculatura lisa e à vasodilatação. A histamina é um potente indutor da NO sintase, tornando o NO disponível localmente na vasculatura, agindo através de receptores H1 endoteliais. A histamina é sintetizada a partir da histidina nos mastócitos teciduais, que são células ubíquas e sua ativação, por exemplo, nas meninges tem sido suspeito de estar envolvido na geração de enxaquecas. Finalmente, um dos potentes liberadores de histamina dos mastócitos é o acetaldeído, que, por sua vez, é efetivamente inativado pela L-cisteína (cápsula Acetium). Isso nos levou ao raciocínio de que, ao eliminar o acetaldeído no estômago, a L-cisteína poderia bloquear (ou reduzir abaixo dos níveis limiares) a liberação de histamina dos mastócitos teciduais e células ECL no estômago, interrompendo assim sua multiplicidade de funções, das quais a vasodilatação está criticamente envolvido no ataque de enxaqueca.

Objetivo: Validar a nova hipótese de que o uso diário de L-cisteína é um meio eficaz para diminuir a frequência (ou abortar completamente) as crises de cefaléia em pacientes com enxaqueca.

Desenho do estudo: Um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando cápsulas de Acetium (100 mg L-cisteína, duas vezes ao dia) e placebo na prevenção de ataques de enxaqueca durante um período experimental de 3 meses. Uma coorte de 200 indivíduos voluntários (mulheres e homens, com enxaqueca auditiva ou não auditiva) é convidada por meio da Associação Finlandesa de Enxaqueca (FMA) a participar do estudo. Para serem elegíveis, os indivíduos devem: i) ter a frequência de ataque de 2-8 vezes por mês, ii) ter enxaqueca por pelo menos 1 ano, iii) ter o início da enxaqueca antes dos 50 anos de idade, iv) ser entre 18 e 65 anos de idade, e v) ter um mínimo de comorbidade. Os pacientes elegíveis podem (se quiserem) continuar sua medicação profilática atual para enxaqueca antes da entrada no estudo. Antes da inscrição na coorte, todos os indivíduos são solicitados a assinar um consentimento por escrito. O protocolo do estudo será submetido à aprovação do Comitê Regional de Ética em Pesquisa Médica (HUS).

Métodos: Uma história retrospectiva de 3 meses e um período basal prospectivo de 1 mês (run-in) são usados ​​para avaliar a frequência de ataque basal. O cenário do estudo é, na verdade, triplo-cego (participante-cego, investigador-cego, patrocinador-cego). Será utilizada a preparação placebo com design e embalagem idênticos à preparação teste. O design de grupo paralelo em vez do design cruzado é usado. A randomização será realizada usando um gerador de números aleatórios, com blocos de tamanho 4, e criando códigos de randomização exclusivos para cada sujeito. A randomização estratificada é baseada na frequência de ataque e é usada como variável de estratificação, usando 4 ataques por mês como limite para baixa e alta frequência.

O período de tratamento em ambos os braços do estudo será de 3 meses. Os participantes devem usar (e relatar com precisão) seu tratamento sintomático ou agudo usual, porque não se espera que interfira com a medicação do estudo. Durante o período de tratamento de 3 meses, os participantes serão avaliados mensalmente pelo coordenador do estudo. Conforme determinado pela conformidade final do estudo, análises de dados podem ser necessárias separadamente para os grupos i) Por protocolo (PePr) e ii) Intenção de tratar (ITT).

Além da avaliação inicial da frequência das crises, será solicitado a cada indivíduo que preencha um Questionário estruturado recodificando sua história detalhada de enxaqueca e outros dados pertinentes sobre possíveis desencadeantes, para serem usados ​​como covariáveis ​​na análise multivariada. O diário de dor de cabeça é a principal ferramenta de pesquisa usada para monitorar a eficácia das preparações de teste, registrando todas as medidas de avaliação predefinidas (eficácia, tolerabilidade e segurança). Esses diários são enviados ao monitor do estudo em cada visita da UF, para confirmar o cumprimento.

Na análise estatística, ambas as técnicas convencionais (por exemplo, amostras pareadas não paramétricas e amostras não pareadas t-test) e métodos mais sofisticados serão usados. Os últimos incluem i) métodos de tabela de vida como a regressão de riscos proporcionais de Kaplan-Meier e Cox, bem como ii) modelos lineares generalizados (GEE e painel de Poisson) e como uma nova técnica em ECRs de enxaqueca, uma regressão de riscos competitivos, para modelar a resultados naturais da enxaqueca durante a intervenção. Este estudo (n=100 por braço de estudo) tem potência adequada (erro Tipo II 0,80, erro tipo I 0,05) para detectar uma diferença real na frequência de ataque entre 4 ataques/mês no grupo placebo e 2,4 ataques/mês no braço Acetium, ou seja, a diferença no tamanho do efeito de 1,6 ataques. Dado que os sujeitos do estudo são selecionados entre pacientes com ataques mensais de 2 a 8 meses, esses números parecem estimativas razoáveis ​​para a base desses cálculos de poder.

Objetivos específicos: A hipótese nula do estudo implica que a l-cisteína não é melhor que o placebo na profilaxia da enxaqueca durante o período de intervenção de 3 meses. A rejeição ou não da hipótese nula é baseada na comparação dos dois braços para dois desfechos primários do estudo e (em menor grau) para uma série de desfechos secundários. Os dois endpoints primários do estudo (medidas de eficácia) são: a) Número de ataques de enxaqueca (NMA) por intervalo de avaliação (1 mês) e ii) Número de dias de enxaqueca (NMD) por período de avaliação. Os endpoints secundários potencialmente úteis incluem: i) Intensidade da cefaleia (escala nominal de 4 níveis); ii) Duração do ataque em horas (potencialmente influenciado pelo tratamento); iii) Consumo de medicamentos para tratamento sintomático ou agudo (DNMs tratados com agentes abortivos e número de administrações de medicamentos para terapia aguda); iv) Preferências e satisfação dos pacientes; v) Taxa de resposta (proporção de sujeitos do estudo com >50% de melhora em NMA ou NMD, em comparação com os valores basais).

Execução do estudo e cronograma: Enquanto o protocolo final está sendo avaliado para aprovação ética pelo HUS, medidas preparatórias foram tomadas, informando a FMA sobre o estudo planejado e pedindo sua cooperação para encorajar os pacientes com enxaqueca interessados ​​a entrar em contato com o coordenador do estudo. Dado o interesse preliminar demonstrado pelas FMA, estamos otimistas de que a coorte necessária de voluntários possa ser inscrita em um curto espaço de tempo, provavelmente até o final de 2013. Como cada sujeito do estudo deve completar apenas um período experimental de 3 meses, precedido por 1 mês de execução, esperamos que o estudo seja concluído durante o segundo semestre de 2014.

Impacto do estudo: Dado que a L-cisteína é um aminoácido natural (semi-essencial), convertido em substância inerte (MTCA) no trato alimentar, seria um meio ideal para realizar a profilaxia da enxaqueca por anos, sem preocupação com o efeitos colaterais que são inerentes a muitas das modalidades de tratamento atuais. Se a eficácia for comprovada neste RCT formal, o conceito de usar cápsulas de Acetium no tratamento profilático de enxaquecas representaria um grande passo para um melhor controle clínico dessas síndromes frequentemente intratáveis.