L'efficacia della L-cisteina nella prevenzione degli attacchi di cefalea nei pazienti con emicrania

Contesto: a livello globale, il 15% della popolazione soffre di emicrania ad un certo punto della propria vita. Il trattamento profilattico dell'emicrania è una parte importante della gestione totale dei pazienti con emicrania, con due obiettivi: i) ridurre la frequenza, il dolore e/o la durata dell'emicrania e ii) aumentare l'efficacia della terapia abortiva. Negli ultimi decenni, un gran numero di modalità opzionali sono state testate come misure preventive degli attacchi di emicrania. Non inaspettatamente, gli effetti di tali terapie preventive sono molto variabili e in molti pazienti la frequenza degli attacchi non è sotto un controllo soddisfacente. Molti di questi farmaci hanno anche spiacevoli effetti collaterali che compensano i loro potenziali benefici.

Recentemente, Biohit Oyj ha ricevuto testimonianze di casi spontanei da pazienti affetti da emicrania, che riportavano che il nostro nuovo dispositivo medico, Acetium™ capsule (contenente 100 mg di L-cisteina, sviluppato per l'inattivazione dell'acetaldeide nel contenuto dello stomaco dopo l'assunzione di alcol), si è dimostrato altamente efficace contro gli attacchi di emicrania. I loro attacchi di mal di testa sono scomparsi quasi immediatamente dopo l'inizio della somministrazione di L-cisteina, rimanendo tutti in completa remissione per diversi mesi fino a diversi anni ormai.

Queste testimonianze spontanee ci hanno spinto a formulare una nuova ipotesi di studio che potrebbe eventualmente spiegare questi drammatici effetti della L-cisteina nella prevenzione dell'emicrania, da testare in questo RCT. Questa nuova ipotesi parte dal fatto che il gonfiore e la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali è necessario per provocare l'attacco in questo mal di testa di tipo vascolare.

È noto che l'ossido nitrico (NO) è l'innesco finale dell'attacco di emicrania, operando attraverso i canali fosforilati della proteina chinasi G (PKG) e del Ca2+, rallentando l'afflusso di calcio nella cellula, che porta al rilassamento della muscolatura liscia e alla vasodilatazione. L'istamina è un potente induttore di NO sintasi, rendendo NO disponibile localmente sul sistema vascolare, agendo attraverso i recettori H1 endoteliali. L'istamina è sintetizzata dall'istidina nei mastociti tissutali, che sono cellule ubiquitarie e la loro attivazione, ad es. nelle meningi è stato a lungo sospettato di essere coinvolto nella generazione di emicrania. Infine, uno dei potenti liberatori di istamina dai mastociti è l'acetaldeide, che a sua volta viene efficacemente inattivata dalla L-cisteina (capsula di Acetium). Questo ci ha portato a ragionare sul fatto che eliminando l'acetaldeide nello stomaco, la L-cisteina potrebbe bloccare (o ridurre al di sotto dei livelli di soglia) la liberazione di istamina dai mastociti tissutali e dalle cellule ECL nello stomaco, arrestando così la sua moltitudine di funzioni, tra cui la vasodilatazione è criticamente coinvolto nell'attacco di emicrania.

Obiettivo: convalidare la nuova ipotesi secondo cui l'uso quotidiano di L-cisteina è un mezzo efficace per ridurre la frequenza degli attacchi di cefalea nei pazienti con emicrania (o abortirli completamente).

Disegno dello studio: uno studio multicentrico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che confronta Acetium capsule (100 mg di L-cisteina, due volte al giorno) e placebo nella prevenzione degli attacchi di emicrania durante un periodo di prova di 3 mesi. Una coorte di 200 soggetti volontari (donne e uomini, con emicrania uditiva o non uditiva) è stata invitata attraverso l'Associazione finlandese per l'emicrania (FMA) a partecipare allo studio. Per essere idonei, i soggetti devono: i) avere una frequenza di attacco di 2-8 volte al mese, ii) avere emicrania da almeno 1 anno, iii) avere l'insorgenza dell'emicrania prima dei 50 anni, iv) essere tra i 18 ei 65 anni di età, e v) hanno un minimo di comorbilità. I pazienti idonei sono autorizzati (se lo desiderano) a continuare il loro attuale farmaco profilattico per l'emicrania prima dell'ingresso nello studio. Prima dell'arruolamento nella coorte, tutti i soggetti sono tenuti a firmare un consenso scritto. Il protocollo di studio sarà sottoposto all'approvazione del Comitato Regionale per l'Etica della Ricerca Medica (HUS).

Metodi: una storia retrospettiva di 3 mesi e un periodo di base prospettico (run-in) di 1 mese vengono utilizzati per valutare la frequenza degli attacchi di base. L'impostazione dello studio è in realtà in triplo cieco (partecipante-cieco, investigatore-cieco, sponsor-cieco). Verrà utilizzata la preparazione del placebo con design e confezione identici alla preparazione del test. Viene utilizzato il design a gruppi paralleli anziché il design incrociato. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un generatore di numeri casuali, con blocchi di dimensione pari a 4, e creando codici di randomizzazione univoci per ciascun soggetto. La randomizzazione stratificata si basa sulla frequenza degli attacchi utilizzata come variabile di stratificazione, utilizzando 4 attacchi al mese come cut-off per la frequenza bassa e alta.

Il periodo di trattamento in entrambi i bracci dello studio sarà di 3 mesi. I partecipanti devono utilizzare (e riportare accuratamente) il loro trattamento sintomatico o acuto abituale, poiché non si prevede che interferisca con il farmaco in studio. Durante il periodo di trattamento di 3 mesi, i partecipanti saranno valutati a intervalli mensili dal coordinatore dello studio. Come determinato dalla conformità dello studio finale, le analisi dei dati potrebbero essere necessarie separatamente per i) gruppi Per Protocol (PePr) e ii) Intention-to-treat (ITT).

Oltre alla valutazione di base della frequenza degli attacchi, a ciascun soggetto verrà richiesto di compilare un questionario strutturato che ricodifica la storia dettagliata dell'emicrania e altri dati pertinenti sui potenziali fattori scatenanti, da utilizzare come covariate nell'analisi multivariata. Il diario della cefalea è il principale strumento di ricerca utilizzato per monitorare l'efficacia delle preparazioni del test, registrando tutte le misure di valutazione predefinite (efficacia, tollerabilità e sicurezza). Questi diari vengono inviati al monitor dello studio ad ogni visita FU, per confermare la conformità.

Nell'analisi statistica, sia le tecniche convenzionali (ad es. campioni appaiati non parametrici e campioni non appaiati t-test) e verranno utilizzati metodi più sofisticati. Questi ultimi includono i) metodi della tavola di sopravvivenza come la regressione dei rischi proporzionali di Kaplan-Meier e Cox, nonché ii) modelli lineari generalizzati (GEE e panel Poisson) e come nuova tecnica negli RCT sull'emicrania, una regressione dei rischi concorrenti, per modellare il esiti naturali dell'emicrania durante l'intervento. Questo studio (n=100 per braccio di studio) è adeguatamente potenziato (errore di tipo II 0,80, errore di tipo I 0,05) per rilevare una vera differenza nella frequenza degli attacchi tra 4 attacchi/mese nel braccio placebo e 2,4 attacchi/mese nel braccio Acetium, cioè, la differenza nella dimensione dell'effetto di 1,6 attacchi. Dato che i soggetti dello studio sono selezionati tra pazienti con attacchi di 2-8 mesi, le cifre sembrano stime ragionevoli per la base di questi calcoli di potenza.

Obiettivi specifici: L'ipotesi nulla dello studio implica che la l-cisteina non è migliore del placebo nella profilassi dell'emicrania durante il periodo di intervento di 3 mesi. Il rifiuto o meno dell'ipotesi nulla si basa sul confronto dei due bracci per due endpoint primari dello studio e (in misura minore) per una serie di endpoint secondari. I due endpoint primari dello studio (misure di efficacia) sono: a) Numero di attacchi di emicrania (NMA) per intervallo di valutazione (1 mese) e ii) Numero di giorni di emicrania (NMD) per periodo di valutazione. Endpoint secondari potenzialmente utili includono: i) Intensità della cefalea (scala nominale a 4 livelli); ii) Durata dell'attacco in ore (potenzialmente influenzata dal trattamento); iii) Consumo di farmaci per trattamento sintomatico o acuto (NMD trattati con agenti abortivi e numero di somministrazioni di farmaci per terapia acuta); iv) Preferenze e soddisfazione dei pazienti; v) Tasso di risposta (percentuale di soggetti dello studio con miglioramento >50% in NMA o NMD, rispetto ai valori basali).

Esecuzione dello studio e calendario: mentre il protocollo finale è in fase di valutazione per l'approvazione etica da parte della HUS, sono state prese misure preparatorie informando la FMA sullo studio pianificato e chiedendo la loro collaborazione per incoraggiare i pazienti con emicrania interessati a contattare il coordinatore dello studio. Dato il preliminare interesse mostrato dalle FMA, siamo ottimisti sul fatto che la necessaria coorte di volontari possa essere arruolata in tempi brevi, molto probabilmente entro la fine del 2013. Poiché ogni soggetto dello studio deve completare solo un periodo di prova di 3 mesi, preceduto da un mese di run-in, prevediamo che lo studio sarà completato durante la seconda metà del 2014.

Impatto dello studio: Dato che la L-cisteina è un amminoacido naturale (semi-essenziale), convertito in sostanza inerte (MTCA) nel tratto alimentare, costituirebbe un mezzo ideale per condurre la profilassi dell'emicrania per anni, senza preoccuparsi del effetti collaterali che sono inerenti a molte delle attuali modalità di trattamento. Se l'efficacia è dimostrata in questo RCT formale, il concetto di utilizzare le capsule di Acetium nel trattamento profilattico dell'emicrania rappresenterebbe un importante passo avanti verso un migliore controllo clinico di queste sindromi spesso intrattabili.