L-半胱氨酸预防偏头痛患者头痛发作的功效

背景：在全球范围内，15% 的人口在其一生中的某个时刻受到偏头痛的影响。 偏头痛的预防性治疗是偏头痛患者整体管理的重要组成部分，具有双重目标：i) 减少偏头痛的频率、疼痛和/或持续时间，以及 ii) 提高失败治疗的有效性。 在过去的几十年中，作为偏头痛发作的预防措施，已经测试了大量可选方式。 不出所料，任何此类预防性治疗的效果都是高度可变的，并且在许多患者中，发作频率没有得到令人满意的控制。 这些药物中有许多还具有抵消其潜在益处的不良副作用。

最近，Biohit Oyj 从偏头痛患者那里收到了自发的案例证明，报告说我们的新医疗设备 Acetium™ 胶囊（含有 100 毫克 L-半胱氨酸，开发用于在摄入酒精后胃内容物中乙醛失活）被证明是非常有效的对抗偏头痛发作。 他们的头痛发作几乎在 L-半胱氨酸给药开始后立即消失，他们都在几个月到几年的时间里保持完全缓解。

这些自发的评价促使我们制定了一个新的研究假设，可以解释 L-半胱氨酸在偏头痛预防中的这些显着作用，并在本随机对照试验中进行测试。 这个新的假设是从这样一个事实开始的，即大脑血管的肿胀和扩张是引起这种血管性头痛发作所必需的。

众所周知，一氧化氮 (NO) 是偏头痛发作的最终诱因，它通过磷酸化蛋白激酶 G (PKG) 和 Ca2+ 通道起作用，减缓钙流入细胞，从而导致平滑肌松弛和血管舒张。 组胺是 NO 合酶的有效诱导剂，通过内皮 H1 受体作用于脉管系统局部产生 NO。 组胺由组织肥大细胞中的组氨酸合成，肥大细胞是无处不在的细胞及其激活，例如长期以来，人们怀疑脑膜中的维生素与产生偏头痛有关。 最后，从肥大细胞中释放组胺的一种有效物质是乙醛，而乙醛又会被 L-半胱氨酸（Acetium 胶囊）有效灭活。 这使我们有理由认为，通过消除胃中的乙醛，L-半胱氨酸可以阻止（或降低到阈值水平以下）组胺从胃中的组织肥大细胞和 ECL 细胞中释放，从而阻止其多种功能，其中血管舒张严重参与偏头痛发作。

目的：验证每天使用 L-半胱氨酸是减少（或完全中止）偏头痛患者头痛发作频率的有效方法这一新假设。

研究设计：一项双盲、随机安慰剂对照多中心试验，比较 Acetium 胶囊（100 毫克 L-半胱氨酸，每天两次）和安慰剂在 3 个月试验期间预防偏头痛发作的效果。 芬兰偏头痛协会 (FMA) 邀请了 200 名自愿受试者（女性和男性，患有听觉或非听觉偏头痛）参加该研究。 要符合资格，受试者应：i) 每月发作 2-8 次，ii) 患有偏头痛至少 1 年，iii) 在 50 岁之前开始偏头痛，iv) 是18 至 65 岁之间，并且 v) 具有最低的合并症。 允许符合条件的患者（如果他们愿意）在进入研究之前继续使用目前的偏头痛预防药物。 在加入队列之前，要求所有受试者签署书面同意书。 研究方案将由区域医学研究伦理委员会 (HUS) 批准。

方法：使用 3 个月的回顾性病史和 1 个月的预期基线（磨合）期来评估基线发作频率。 研究设置实际上是三盲的（参与者盲、研究者盲、赞助商盲）。 将使用设计和包装与测试制剂相同的安慰剂制剂。 使用平行组设计而不是交叉设计。 将使用随机数生成器执行随机化，块大小为 4，并为每个受试者创建唯一的随机化代码。 分层随机化是以发作频率作为分层变量，以每月4次发作作为低频和高频的截止值。

两个研究组的治疗期均为 3 个月。 参与者应使用（并准确报告）他们通常的对症或急性治疗，因为预计不会干扰研究药物。 在 3 个月的治疗期间，研究协调员将每月对参与者进行一次评估。 根据最终研究依从性确定，可能需要分别对 i) 按方案 (PePr) 和 ii) 意向治疗 (ITT) 组进行数据分析。

除了发作频率的基线评估外，还将要求每个受试者填写一份结构化问卷，记录他们详细的偏头痛病史和其他有关潜在触发因素的相关数据，以用作多变量分析中的协变量。 头痛日记是用于监测测试准备的有效性的主要研究工具，记录所有预定义的评估措施（有效性、耐受性和安全性）。 这些日记会在每次 FU 访问时提交给研究监督员，以确认合规性。

在统计分析中，传统技术（例如 非参数配对样本和非配对样本 t 检验），并且将使用更复杂的方法。 后者包干预期间偏头痛的自然结果。 这项研究（每个研究组 n=100）具有足够的功效（II 型错误 0.80，I 型错误 0.05）来检测安慰剂组每月 4 次发作与 Acetium 组每月 2.4 次发作之间发作频率的真实差异，即，1.6 次攻击的效果大小差异。 鉴于研究对象是从每月发作 2-8 次的患者中选择的，因此这些功率计算的基础数据似乎是合理的估计。

具体目标：该研究的零假设表明，在 3 个月的干预期间，l-半胱氨酸在预防偏头痛方面并不优于安慰剂。 是否拒绝零假设是基于对两个主要研究终点和（在较小程度上）一系列次要终点的两组的比较。 两个主要研究终点（疗效指标）是：a) 每个评估间隔（1 个月）的偏头痛发作 (NMA) 次数，以及 ii) 每个评估期间的偏头痛天数 (NMD)。 可能有用的次要终点包括：i) 头痛强度（4 级标称量表）； ii) 以小时为单位的攻击持续时间（可能因治疗而产生偏差）； iii) 对症治疗或急性治疗的药物消耗（用流产药物治疗的 NMD 和急性治疗的给药次数）； iv) 患者的偏好和满意度； v) 反应率（与基线值相比，NMA 或 NMD 改善 >50% 的研究对象的比例）。

研究执行和时间表：同时，最终方案正在接受 HUS 伦理批准的评估，已采取准备措施，将计划研究告知 FMA，并要求他们合作鼓励感兴趣的偏头痛患者联系研究协调员。 鉴于 FMA 表现出的初步兴趣，我们乐观地认为所需的志愿者队列可以在短时间内注册，最有可能是在 2013 年底。 由于每个研究对象将只完成 3 个月的试用期，之前有 1 个月的磨合时间，我们预计该研究将在 2014 年下半年完成。

研究的影响：鉴于 L-半胱氨酸是一种天然（半必需）氨基酸，在消化道中转化为惰性物质 (MTCA)，它将成为多年来预防偏头痛的理想方法，而无需担心许多当前治疗方式固有的副作用。 如果在正式的随机对照试验中证明了疗效，那么使用 Acetium 胶囊预防性治疗偏头痛的概念将代表在更好地临床控制这些常见的顽固性综合征方面向前迈出的重要一步。