L-kysteiinin teho päänsärkykohtausten ehkäisyssä migreenipotilailla

Tausta: Maailmanlaajuisesti 15 % väestöstä kärsii migreenistä jossain vaiheessa elämäänsä. Migreenin profylaktinen hoito on tärkeä osa migreenipotilaiden kokonaishoitoa, ja sillä on kaksi tavoitetta: i) vähentää migreenin esiintymistiheyttä, kipua ja/tai kestoa ja ii) lisätä abortiivisen hoidon tehokkuutta. Viime vuosikymmeninä on testattu useita valinnaisia ​​menetelmiä migreenikohtausten ehkäisynä. Ei ole yllättävää, että tällaisten ennaltaehkäisevien hoitojen vaikutukset vaihtelevat suuresti, ja monilla potilailla kohtausten esiintymistiheys ei ole tyydyttävästi hallinnassa. Monilla näistä lääkkeistä on myös epäsuotuisia sivuvaikutuksia, jotka kumoavat niiden mahdolliset hyödyt.

Biohit Oyj sai äskettäin migreenipotilaiden spontaaneja tapauskertomuksia, joissa kerrottiin, että uusi lääkinnällinen laite, Acetium™-kapseli (sisältää 100 mg L-kysteiiniä, kehitetty mahalaukun asetaldehydin inaktivoimiseen alkoholin nauttimisen jälkeen) osoittautui erittäin tehokkaaksi. migreenikohtauksia vastaan. Heidän päänsärkykohtauksensa hävisivät melkein välittömästi L-kysteiinin annon alkamisen jälkeen, ja kaikki he ovat pysyneet täydellisessä remissiossa useista kuukausista useisiin vuosiin tähän mennessä.

Nämä spontaanit kokemukset saivat meidät muotoilemaan uuden tutkimushypoteesin, joka voisi mahdollisesti selittää nämä L-kysteiinin dramaattiset vaikutukset migreenin ehkäisyssä ja joka testataan tässä RCT:ssä. Tämä uusi hypoteesi lähtee siitä tosiasiasta, että aivoverisuonten turvotus ja laajentuminen ovat välttämättömiä tämän verisuonityyppisen päänsäryn hyökkäyksen provosoimiseksi.

Tiedetään, että typpioksidi (NO) on migreenikohtauksen viimeinen laukaisin, joka toimii fosforyloituneen proteiinikinaasi G (PKG) ja Ca2+ -kanavien kautta ja hidastaa kalsiumin virtausta soluun, mikä johtaa sileän lihaksen rentoutumiseen ja verisuonten laajentumiseen. Histamiini on voimakas NO-syntaasin indusoija, mikä tekee NO:ta paikallisesti saataville verisuonistoon ja toimii endoteelin H1-reseptorien kautta. Histamiini syntetisoituu histidiinistä kudoksen syöttösoluissa, jotka ovat kaikkialla läsnä olevia soluja ja niiden aktivointi mm. aivokalvoissa on pitkään epäilty aiheuttavan migreenipäänsärkyä. Lopuksi yksi tehokkaista histamiinin vapauttajista syöttösoluista on asetaldehydi, jonka puolestaan ​​tehokkaasti inaktivoi L-kysteiini (Acetium-kapseli). Tämä johti siihen, että poistamalla asetaldehydin mahalaukusta L-kysteiini voisi estää (tai vähentää kynnystasojen alapuolelle) histamiinin vapautumisen mahalaukun kudossyöttösoluista ja ECL-soluista, mikä pysäyttää sen monet toiminnot, joista vasodilataatio. on kriittisesti mukana migreenikohtauksessa.

Tavoite: Vahvistaa uusi hypoteesi, että L-kysteiinin päivittäinen käyttö on tehokas tapa vähentää päänsärkykohtausten esiintyvyyttä (tai keskeyttää kokonaan) migreenipotilailla.

Tutkimussuunnitelma: Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa verrattiin Acetium-kapseleita (100 mg L-kysteiiniä kahdesti päivässä) ja lumelääkettä migreenikohtausten ehkäisyssä 3 kuukauden koejakson aikana. Tutkimukseen kutsutaan Suomen Migreeniliiton (FMA) kautta 200 vapaaehtoisen kohortin kohortti (naisia ​​ja miehiä, joilla on kuuloäänestä tai ei-äänestä johtuva migreeni). Osallistuakseen koehenkilöiden tulee: i) olla kohtausten tiheys 2-8 kertaa kuukaudessa, ii) heillä on ollut migreeni vähintään 1 vuoden ajan, iii) migreeni on alkanut ennen 50 vuoden ikää, iv) olla 18–65-vuotiailla ja v) joilla on vähimmäissairaus. Tukikelpoiset potilaat voivat (jos he haluavat) jatkaa nykyistä migreenin ennaltaehkäisevää lääkitystä ennen tutkimukseen tuloa. Ennen kohorttiin ilmoittautumista kaikkien koehenkilöiden tulee allekirjoittaa kirjallinen suostumus. Tutkimusprotokolla tulee hyväksyä alueelliselle lääketieteellisen tutkimuksen etiikan komitealle (HUS).

Menetelmät: 3 kuukauden takautuvaa historiaa ja 1 kuukauden prospektiivista lähtötilannejaksoa (sisäänajo) käytetään lähtötilanteen kohtausten esiintymistiheyden arvioimiseen. Tutkimusympäristö on itse asiassa kolmoissokkoutettu (osallistuja-sokea, tutkija-sokea, sponsori-sokea). Käytetään plasebovalmistetta, jonka suunnittelu ja pakkaus on identtinen testivalmisteen kanssa. Rinnakkaisryhmäsuunnittelua käytetään ristikkäissuunnittelun sijaan. Satunnaistaminen suoritetaan käyttämällä satunnaislukugeneraattoria, jonka lohkokoko on 4 ja joka luo yksilölliset satunnaistuskoodit kullekin kohteelle. Ositettu satunnaistaminen perustuu hyökkäystiheyteen, jota käytetään kerrostusmuuttujana, käyttämällä 4 hyökkäystä kuukaudessa rajana matalalle ja korkealle taajuudelle.

Hoitojakso molemmissa tutkimushaaroissa on 3 kuukautta. Osallistujien tulee käyttää (ja raportoida tarkasti) tavanomaista oireenmukaista tai akuuttia hoitoaan, koska sen ei odoteta häiritsevän tutkimuslääkitystä. Kolmen kuukauden hoitojakson aikana tutkimuksen koordinaattori arvioi osallistujat kuukauden välein. Kuten lopullisen tutkimuksen noudattaminen määrittää, data-analyysit voivat olla tarpeen erikseen i) protokollakohtaisille (PePr) ja ii) hoitoaikeille (ITT) ryhmille.

Kohtausten esiintymistiheyden perusarvioinnin lisäksi jokaista koehenkilöä pyydetään täyttämään jäsennelty kyselylomake, johon kirjataan hänen yksityiskohtainen migreenihistoriansa ja muut asiaankuuluvat tiedot mahdollisista laukaisimista, joita käytetään yhteismuuttujina monimuuttuja-analyysissä. Päänsärkypäiväkirja on tärkein tutkimusväline, jolla seurataan koevalmisteiden tehokkuutta ja kirjataan kaikki ennalta määritellyt arviointitoimenpiteet (tehokkuus, siedettävyys ja turvallisuus). Nämä päiväkirjat toimitetaan tutkimusmonitorille jokaisella FU-käynnillä vaatimustenmukaisuuden varmistamiseksi.

Tilastoanalyysissä molemmat perinteiset tekniikat (esim. ei-parametristen parillisten näytteiden ja ei-parillisten näytteiden t-testi), ja käytetään kehittyneempiä menetelmiä. Jälkimmäisiin kuuluvat i) elinkaaren taulukkomenetelmät, kuten Kaplan-Meier ja Coxin suhteellinen vaararegressio, sekä ii) yleistetut lineaariset mallit (GEE ja paneeli Poisson) ja uutena tekniikkana migreenin RCT:issä kilpaileva riskiregressio mallintamaan migreenin luonnolliset seuraukset intervention aikana. Tässä tutkimuksessa (n = 100 tutkimusryhmää kohti) on riittävästi tehoa (tyypin II virhe 0,80, tyypin I virhe 0,05) havaitsemaan todellisen eron kohtausten esiintymistiheydissä lumelääkettä saaneiden neljän kohtauksen/kk ja Acetium-ryhmän 2,4 kohtauksen/kk välillä. eli 1,6 hyökkäyksen vaikutuskoon ero. Ottaen huomioon, että tutkimuskohteet valitaan potilaista, joilla on 2-8 kuukausikohtaista kohtausta, luvut vaikuttavat kohtuullisilta arvioilta näiden teholaskelmien perusteella.

Erityiset tavoitteet: Tutkimuksen nollahypoteesi viittaa siihen, että l-kysteiini ei ole parempi kuin lumelääke migreenin ennaltaehkäisyssä kolmen kuukauden interventiojakson aikana. Nollahypoteesin hylkääminen tai hylkääminen perustuu kahden ensisijaisen tutkimuksen päätepisteen ja (vähemmässä määrin) toissijaisten päätepisteiden sarjan vertailuun. Tutkimuksen kaksi ensisijaista päätetapahtumaa (tehokkuusmittarit) ovat: a) migreenikohtausten määrä (NMA) arviointijaksoa kohden (1 kuukausi) ja ii) migreenipäivien määrä (NMD) arviointijaksoa kohti. Mahdollisesti hyödyllisiä toissijaisia ​​päätepisteitä ovat: i) päänsäryn voimakkuus (4-portainen nimellinen asteikko); ii) hyökkäyksen kesto tunteina (mahdollisesti hoidon painottama); iii) Lääkkeiden kulutus oireenmukaiseen tai akuuttiin hoitoon (abortiivisilla aineilla hoidetut NMD:t ja akuutin hoidon lääkkeiden annostelumäärä); iv) potilaiden mieltymykset ja tyytyväisyys; v) Responder rate (tutkimushenkilöiden osuus, joiden NMA tai NMD paranee >50 % verrattuna lähtöarvoihin).

Tutkimuksen toteutus ja aikataulu: Samaan aikaan lopullinen protokolla on HUS:n eettisen hyväksynnän arvioinnissa, valmistelevia toimenpiteitä on tehty ilmoittamalla suunnitellusta tutkimuksesta FMA:lle ja pyydetty heidän yhteistyötään rohkaistakseen kiinnostuneita migreenipotilaita ottamaan yhteyttä tutkimuskoordinaattoriin. FMA:n alustavan kiinnostuksen vuoksi olemme optimistisia, että tarvittava vapaaehtoisjoukko saadaan mukaan lyhyessä ajassa, todennäköisesti vuoden 2013 loppuun mennessä. Koska jokainen tutkittava suorittaa vain 3 kuukauden koeajan, jota edeltää 1 kuukauden sisäänajoaika, odotamme tutkimuksen valmistuvan vuoden 2014 jälkipuoliskolla.

Tutkimuksen vaikutus: Ottaen huomioon, että L-kysteiini on luonnollinen (puolittain välttämätön) aminohappo, joka muunnetaan inertiksi aineeksi (MTCA) ruoansulatuskanavassa, se olisi ihanteellinen tapa hoitaa migreenin ennaltaehkäisyä vuosia ilman huolta sivuvaikutuksia, jotka ovat luontaisia ​​monille nykyisille hoitomuodoille. Jos tehokkuus todistetaan tässä virallisessa RCT:ssä, Acetium-kapseleiden käyttö migreenin ennaltaehkäisevässä hoidossa olisi merkittävä askel eteenpäin näiden usein vaikeasti hoidettavien oireyhtymien paremmassa kliinisessä hallinnassa.