De werkzaamheid van L-cysteïne bij het voorkomen van hoofdpijnaanvallen bij migrainepatiënten

Achtergrond: Wereldwijd krijgt 15% van de bevolking ooit last van migraine. Profylactische behandeling van migraine is een belangrijk onderdeel van de totale behandeling van migrainepatiënten en heeft twee doelen: i) het verminderen van de frequentie, pijn en/of duur van migraine, en ii) het vergroten van de effectiviteit van mislukte therapie. Gedurende de afgelopen decennia is een groot aantal optionele modaliteiten getest als preventieve maatregelen tegen migraineaanvallen. Het is niet onverwacht dat de effecten van dergelijke preventieve therapieën zeer variabel zijn, en bij veel patiënten is de aanvalsfrequentie niet voldoende onder controle. Veel van deze medicijnen hebben ook ongewenste bijwerkingen die hun potentiële voordelen teniet doen.

Onlangs ontving Biohit Oyj spontane getuigenissen van migrainepatiënten, die meldden dat ons nieuwe medische hulpmiddel, de Acetium™-capsule (met 100 mg L-cysteïne, ontwikkeld voor het inactiveren van acetaldehyde in de maaginhoud na alcoholinname), zeer effectief bleek te zijn tegen migraineaanvallen. Hun hoofdpijnaanvallen verdwenen vrijwel onmiddellijk na het begin van de toediening van L-cysteïne, ze bleven allemaal in volledige remissie gedurende enkele maanden tot enkele jaren nu.

Deze spontane getuigenissen brachten ons ertoe een nieuwe onderzoekshypothese te formuleren die mogelijk deze dramatische effecten van L-cysteïne bij de preventie van migraine zou kunnen verklaren, om te testen in deze RCT. Deze nieuwe hypothese gaat uit van het feit dat zwelling en verwijding van cerebrale bloedvaten nodig is om de aanval uit te lokken bij deze vasculaire hoofdpijn.

Het is bekend dat stikstofmonoxide (NO) de laatste trigger is van een migraineaanval, werkend via gefosforyleerde proteïnekinase G (PKG) en Ca2+-kanalen, waardoor de instroom van calcium in de cel wordt vertraagd, wat leidt tot relaxatie van gladde spieren en vasodilatatie. Histamine is een krachtige inductor van NO-synthase, waardoor NO lokaal op het vaatstelsel beschikbaar komt en werkt via endotheliale H1-receptoren. Histamine wordt gesynthetiseerd uit histidine in weefselmestcellen, die alomtegenwoordige cellen zijn en hun activering b.v. in de hersenvliezen wordt al lang vermoed betrokken te zijn bij het ontstaan ​​van migrainehoofdpijn. Ten slotte is acetaldehyde een van de krachtige bevrijders van histamine uit de mestcellen, dat op zijn beurt effectief wordt geïnactiveerd door L-cysteïne (Acetium-capsule). Dit leidde ons tot de rationele gedachte dat L-cysteïne, door acetaldehyde in de maag te elimineren, de vrijmaking van histamine uit de weefselmestcellen en ECL-cellen in de maag zou kunnen blokkeren (of verminderen tot onder de drempelniveaus), waardoor de veelheid aan functies, waarvan vasodilatatie is kritisch betrokken bij de migraineaanval.

Doel: valideren van de nieuwe hypothese dat dagelijks gebruik van L-cysteïne een effectief middel is om de frequentie van (of volledig afbreken van) hoofdpijnaanvallen bij migrainepatiënten te verminderen.

Onderzoeksopzet: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicentrische studie waarin Acetium-capsules (100 mg L-cysteïne, tweemaal daags) en placebo werden vergeleken bij de preventie van migraineaanvallen gedurende een proefperiode van 3 maanden. Een cohort van 200 vrijwillige proefpersonen (vrouwen en mannen, met auditieve of niet-aurale migraine) wordt via de Finse Migraine Vereniging (FMA) uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Om in aanmerking te komen, moeten de proefpersonen: i) de aanvalsfrequentie van 2-8 keer per maand hebben, ii) minstens 1 jaar migraine hebben gehad, iii) hun migraine beginnen vóór de leeftijd van 50 jaar, iv) tussen 18 en 65 jaar, en v) een minimum aan comorbiditeit hebben. In aanmerking komende patiënten mogen (als ze dat willen) hun huidige profylactische medicatie voor migraine voortzetten voordat ze aan de studie beginnen. Vóór inschrijving in het cohort wordt alle proefpersonen verzocht een schriftelijke toestemming te ondertekenen. Het onderzoeksprotocol zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de Regionale Commissie Medische Onderzoeksethiek (HUS).

Methoden: Een retrospectieve geschiedenis van 3 maanden en een prospectieve basislijnperiode (inloopperiode) van 1 maand worden gebruikt om de basisaanvalfrequentie te beoordelen. De onderzoekssetting is in feite drievoudig geblindeerd (deelnemersblind, onderzoekerblind, sponsorblind). Er zal gebruik worden gemaakt van een placebopreparaat waarvan het ontwerp en de verpakking identiek zijn aan het testpreparaat. Er wordt gebruik gemaakt van parallel groepsontwerp in plaats van cross-over ontwerp. Randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van een generator voor willekeurige getallen, met blokgrootte van 4, en het creëren van unieke randomisatiecodes voor elk onderwerp. De gestratificeerde randomisatie is gebaseerd op de aanvalsfrequentie en wordt gebruikt als de stratificatievariabele, met 4 aanvallen per maand als grens voor lage en hoge frequentie.

De behandelingsperiode in beide onderzoeksarmen zal 3 maanden zijn. De deelnemers moeten hun gebruikelijke symptomatische of acute behandeling gebruiken (en nauwkeurig rapporteren), omdat niet wordt verwacht dat deze de studiemedicatie verstoort. Tijdens de behandelingsperiode van 3 maanden worden de deelnemers maandelijks geëvalueerd door de studiecoördinator. Zoals bepaald door de uiteindelijke naleving van de studie, kunnen gegevensanalyses afzonderlijk nodig zijn voor i) Per Protocol (PePr) en ii) Intention-to-treat (ITT) groepen.

Naast de basisbeoordeling van de aanvalsfrequentie, zal elke proefpersoon worden gevraagd een gestructureerde vragenlijst in te vullen waarin hun gedetailleerde migrainegeschiedenis en andere relevante gegevens over mogelijke triggers worden vastgelegd, om te gebruiken als covariaten in multivariate analyse. Het hoofdpijndagboek is het belangrijkste onderzoeksinstrument dat wordt gebruikt om de werkzaamheid van de testpreparaten te controleren, waarbij alle vooraf gedefinieerde beoordelingsmaatregelen (werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid) worden vastgelegd. Deze dagboeken worden bij elk FU-bezoek aan de studiemonitor voorgelegd om de naleving te bevestigen.

Bij statistische analyse kunnen zowel conventionele technieken (bijv. niet-parametrische paired-samples en non-paired samples t-test), en er zullen meer geavanceerde methoden worden gebruikt. Deze laatste omvatten i) overlevingstafelmethoden zoals Kaplan-Meier en Cox proportionele gevarenregressie, evenals ii) gegeneraliseerde lineaire modellen (GEE en panel Poisson) en als een nieuwe techniek in migraine-RCT's, een concurrerende risicoregressie, om de natuurlijke uitkomsten van migraine tijdens de interventie. Deze studie (n=100 per onderzoeksarm) heeft voldoende power (type II-fout 0,80, type I-fout 0,05) om een ​​echt verschil in aanvalsfrequentie te detecteren tussen 4 aanvallen/maand in de placebo-arm en 2,4 aanvallen/maand in de Acetium-arm. d.w.z. het verschil in effectgrootte van 1,6 aanvallen. Aangezien de proefpersonen worden geselecteerd uit patiënten met 2-8 maandelijkse aanvallen, lijken de cijfers redelijke schattingen voor de basis van deze vermogensberekeningen.

Specifieke doelstellingen: De nulhypothese van de studie impliceert dat l-cysteïne niet beter is dan placebo bij de profylaxe van migraine tijdens de interventieperiode van 3 maanden. Het al dan niet verwerpen van de nulhypothese is gebaseerd op vergelijking van de twee armen voor twee primaire onderzoekseindpunten en (in mindere mate) voor een reeks secundaire eindpunten. De twee primaire onderzoekseindpunten (werkzaamheidsmetingen) zijn: a) Aantal migraineaanvallen (NMA) per evaluatie-interval (1 maand), en ii) Aantal migrainedagen (NMD) per evaluatieperiode. Potentieel bruikbare secundaire eindpunten zijn: i) intensiteit van hoofdpijn (nominale schaal met 4 niveaus); ii) Aanvalsduur in uren (mogelijk vertekend door behandeling); iii) Drugsgebruik voor symptomatische of acute behandeling (NMD's behandeld met abortieve middelen en het aantal medicijntoedieningen voor acute therapie); iv) voorkeuren en tevredenheid van patiënten; v) Responderpercentage (percentage proefpersonen met >50% verbetering in NMA of NMD, in vergelijking met basislijnwaarden).

Studie-uitvoering en tijdschema: Ondertussen wordt het definitieve protocol beoordeeld voor ethische goedkeuring door HUS, zijn er voorbereidende maatregelen genomen door de FMA te informeren over de geplande studie en hun medewerking te vragen om de geïnteresseerde migrainepatiënten aan te moedigen contact op te nemen met de studiecoördinator. Gezien de voorlopige belangstelling van de FMA, zijn we optimistisch dat het vereiste cohort vrijwilligers binnen korte tijd kan worden ingeschreven, hoogstwaarschijnlijk tegen eind 2013. Omdat elke proefpersoon slechts een proefperiode van 3 maanden doorloopt, voorafgegaan door een inlooptijd van 1 maand, verwachten we dat de studie in de tweede helft van 2014 zal worden afgerond.

Impact van de studie: Gezien het feit dat L-cysteïne een natuurlijk (semi-essentieel) aminozuur is, omgezet in inerte stof (MTCA) in het spijsverteringskanaal, zou het een ideaal middel zijn om jarenlang migraine te voorkomen, zonder zorgen over de bijwerkingen die inherent zijn aan veel van de huidige behandelingsmodaliteiten. Als de werkzaamheid wordt bewezen in deze formele RCT, zou het concept van het gebruik van Acetium-capsules bij de profylactische behandeling van migraine een grote stap voorwaarts zijn in een betere klinische controle van deze vaak hardnekkige syndromen.