편두통 환자의 두통 발작 예방에 대한 L-cysteine의 효능

배경: 전 세계적으로 인구의 15%가 일생 중 어느 시점에 편두통의 영향을 받습니다. 편두통의 예방적 치료는 편두통 환자의 전체 관리에서 중요한 부분이며 i) 편두통의 빈도, 통증 및/또는 기간을 줄이고 ii) 낙태 요법의 효과를 높이는 두 가지 목표를 가지고 있습니다. 지난 수십 년 동안 편두통 발작의 예방 조치로 많은 선택적 양식이 테스트되었습니다. 예기치 않게 그러한 예방 요법의 효과는 매우 가변적이며 많은 환자에서 발작 빈도가 만족스럽게 제어되지 않습니다. 이러한 약물 중 다수는 잠재적인 이점을 상쇄하는 부작용도 있습니다.

최근 Biohit Oyj는 편두통 환자들로부터 자발적인 사례 증언을 받아 당사의 새로운 의료 기기인 Acetium™ 캡슐(100mg L-시스테인 함유, 알코올 섭취 후 위 내용물에서 아세트알데히드 불활성화를 위해 개발됨)이 매우 효과적인 것으로 입증되었다고 보고했습니다. 편두통 발작에 대하여. 이들의 두통 발작은 L-시스테인 투여 개시 직후 거의 사라졌고, 이들 모두 지금까지 몇 달에서 몇 년 동안 완전한 관해 상태를 유지했습니다.

이러한 자발적인 증언은 편두통 예방에서 L-시스테인의 이러한 극적인 효과를 설명할 수 있는 새로운 연구 가설을 공식화하도록 자극하여 이 RCT에서 테스트되었습니다. 이 새로운 가설은 뇌혈관의 부종과 확장이 이 혈관형 두통의 발작을 유발하는데 필요하다는 사실에서 출발한다.

산화질소(NO)는 인산화 단백질 키나아제 G(PKG) 및 Ca2+ 채널을 통해 작동하여 세포로의 칼슘 유입을 늦추고 평활근 이완 및 혈관 확장을 유도하는 편두통 발작의 최종 트리거인 것으로 알려져 있습니다. 히스타민은 내피 H1-수용체를 통해 작용하는 맥관 구조에서 국소적으로 NO를 이용 가능하게 하는 NO 합성효소의 강력한 유도제입니다. 히스타민은 유비쿼터스 세포인 조직 비만 세포의 히스티딘으로부터 합성되며 예를 들어 활성화됩니다. meninges에서 편두통 발생에 관여하는 것으로 오랫동안 의심되어 왔습니다. 마지막으로, 비만 세포에서 히스타민을 방출하는 강력한 물질 중 하나는 아세트알데히드이며, 이는 차례로 L-시스테인(아세티움 캡슐)에 의해 효과적으로 비활성화됩니다. 이것은 L-시스테인이 위장에서 아세트알데히드를 제거함으로써 위장의 조직 비만 세포 및 ECL 세포에서 히스타민 유리를 차단(또는 임계치 이하로 감소)할 수 있다는 합리적인 결과를 가져왔습니다. 편두통 발작에 결정적으로 관여합니다.

목적: L-시스테인의 매일 사용이 편두통 환자의 두통 발작 빈도를 감소(또는 완전히 중단)하는 효과적인 수단이라는 새로운 가설을 검증합니다.

연구 설계: 3개월의 시험 기간 동안 아세티움 캡슐(100mg L-시스테인, 1일 2회)과 위약을 편두통 발작 예방에 비교하는 이중 맹검, 무작위 위약 대조 다중 센터 시험. 핀란드 편두통 협회(FMA)를 통해 200명의 자발적 피험자 코호트(청각 또는 비귀 편두통이 있는 여성 및 남성)가 연구에 참여하도록 초대되었습니다. 대상자는 i) 발작 빈도가 한 달에 2-8회이고, ii) 최소 1년 동안 편두통이 있었고, iii) 50세 이전에 편두통이 시작되었고, iv) 18세에서 65세 사이, 그리고 v) 최소한의 동반 질환이 있습니다. 적격 환자는 (원하는 경우) 연구 시작 전에 현재의 편두통 예방 약물을 계속할 수 있습니다. 코호트에 등록하기 전에 모든 피험자는 서면 동의서에 서명해야 합니다. 연구 프로토콜은 의료 연구 윤리에 관한 지역 위원회(HUS)의 승인을 받아야 합니다.

방법: 기준선 공격 빈도를 평가하기 위해 3개월 후향적 이력 및 1개월 예상 기준선(도입) 기간이 사용됩니다. 연구 설정은 실제로 삼중맹(참가자-맹검, 조사자-맹검, 후원자-맹검)입니다. 테스트 준비와 동일한 디자인 및 패키지를 가진 위약 준비가 사용됩니다. 교차 설계 대신 병렬 그룹 설계가 사용됩니다. 무작위화는 블록 크기가 4인 난수 생성기를 사용하고 각 주제에 대해 고유한 무작위화 코드를 생성하여 수행됩니다. 계층화된 무작위화는 계층화 변수로 공격 빈도를 기반으로 하며, 저빈도 및 고주파에 대한 컷오프로 월 4회의 공격을 사용합니다.

두 연구 부문의 치료 기간은 3개월입니다. 참가자는 연구 약물을 방해할 것으로 예상되지 않기 때문에 일반적인 증상 또는 급성 치료를 사용해야 합니다(그리고 정확하게 보고해야 합니다). 3개월 치료 기간 동안 참가자는 연구 코디네이터에 의해 매월 간격으로 평가됩니다. 최종 연구 준수 여부에 따라 i) Per Protocol(PePr) 및 ii) Intention-to-treat(ITT) 그룹에 대해 데이터 분석이 별도로 필요할 수 있습니다.

발작 빈도의 기본 평가 외에도 각 피험자는 다변량 분석에서 공변량으로 사용되는 자세한 편두통 이력 및 잠재적 트리거에 대한 기타 관련 데이터를 기록하는 구조화된 설문지를 작성해야 합니다. 두통 일기는 사전 정의된 모든 평가 측정(효능, 내약성 및 안전성)을 기록하여 테스트 준비의 효능을 모니터링하는 데 사용되는 주요 연구 도구입니다. 이러한 일지는 규정 준수를 확인하기 위해 각 FU 방문 시 연구 모니터에 제출됩니다.

통계 분석에서 두 가지 기존 기술(예: non-parametric paired-samples 및 non-paired samples t-test), 보다 정교한 방법이 사용됩니다. 후자는 i) Kaplan-Meier 및 Cox 비례 위험 회귀와 같은 생명표 방법, ii) 일반화 선형 모델(GEE 및 패널 포아송) 및 경쟁 위험 회귀인 편두통 RCT의 새로운 기법으로 다음을 모델링합니다. 중재 중 편두통의 자연스러운 결과. 이 연구(연구 부문당 n=100)는 위약에서 월 4회 공격과 Acetium 부문에서 월 2.4회 공격 사이의 발작 빈도의 실제 차이를 감지하기 위해 적절하게 검정되었습니다(유형 II 오류 0.80, 유형 I 오류 0.05). 즉, 1.6 공격의 효과 크기 차이입니다. 연구 대상자가 2-8개월 발작이 있는 환자 중에서 선택되었다는 점을 감안할 때 이러한 검정력 계산의 근거에 대한 수치는 합리적인 추정치로 보입니다.

특정 목표: 연구의 귀무 가설은 3개월의 개입 기간 동안 l-시스테인이 편두통 예방에서 위약보다 낫지 않다는 것을 의미합니다. 귀무가설의 기각 여부는 2개의 1차 연구 종료점과 일련의 2차 종료점에 대한 두 가지 비교를 기반으로 합니다. 두 가지 주요 연구 종점(효능 측정)은 다음과 같습니다. a) 평가 간격(1개월)당 편두통 발작 횟수(NMA) 및 ii) 평가 기간당 편두통 일수(NMD). 잠재적으로 유용한 2차 평가변수는 다음과 같습니다. i) 두통의 강도(4단계 명목 척도); ii) 공격 지속 시간(치료에 의해 잠재적으로 편향됨); iii) 증상 또는 급성 치료를 위한 약물 소비(중단제로 치료된 NMD 및 급성 치료를 위한 약물 투여 횟수); iv) 환자의 선호도 및 만족도; v) 응답자 비율(기준선 값과 비교하여 NMA 또는 NMD가 >50% 개선된 연구 대상자의 비율).

연구 실행 및 시간표: 최종 프로토콜이 HUS의 윤리적 승인을 위해 평가되는 동안 계획된 연구에 대해 FMA에 알리고 관심있는 편두통 환자가 연구 코디네이터에게 연락하도록 권장하는 데 협조를 요청하는 준비 조치가 취해졌습니다. FMA가 보여준 예비 관심을 감안할 때 필요한 지원자 코호트가 짧은 시간 내에, 대부분 2013년 말까지 등록될 수 있을 것으로 낙관합니다. 각 연구 대상자는 3개월의 시험 기간만 완료하고 1개월의 런인 기간을 완료해야 하므로 2014년 하반기에 연구가 완료될 것으로 예상합니다.

연구의 영향: L-시스테인이 소화관에서 불활성 물질(MTCA)로 전환되는 천연(준필수) 아미노산이라는 점을 감안할 때 L-시스테인은 수년간 편두통 예방을 수행할 수 있는 이상적인 수단을 구성합니다. 많은 현재 치료 양식에 내재된 부작용. 이 공식 RCT에서 효능이 입증되면 편두통의 예방적 치료에 아세티움 캡슐을 사용하는 개념은 이러한 빈번히 다루기 힘든 증후군의 더 나은 임상적 통제에서 중요한 진전을 나타낼 것입니다.