Účinnost L-cysteinu v prevenci záchvatů bolesti hlavy u pacientů s migrénou

Souvislosti: Celosvětově trpí migrénami v určité fázi svého života 15 % populace. Profylaktická léčba migrén je důležitou součástí celkového managementu pacientů s migrénou a má dva cíle: i) snížit frekvenci, bolestivost a/nebo trvání migrén a ii) zvýšit účinnost abortivní terapie. Během posledních několika desetiletí bylo testováno velké množství volitelných modalit jako preventivní opatření proti záchvatům migrény. Není neočekávané, že účinky jakékoli takové preventivní terapie jsou velmi variabilní a u mnoha pacientů není frekvence záchvatů pod uspokojivou kontrolou. Mnoho z těchto léků má také nežádoucí vedlejší účinky, které kompenzují jejich potenciální přínosy.

Nedávno společnost Biohit Oyj obdržela spontánní svědectví o případech od pacientů s migrénou, která uváděla, že naše nová zdravotnická pomůcka, kapsle Acetium™ (obsahující 100 mg L-cysteinu, vyvinutá pro inaktivaci acetaldehydu v obsahu žaludku po požití alkoholu), se ukázala jako vysoce účinná. proti záchvatům migrény. Jejich záchvaty bolesti hlavy vymizely téměř okamžitě po zahájení podávání L-cysteinu, všechny dosud zůstaly v kompletní remisi několik měsíců až několik let.

Tato spontánní svědectví nás podnítila k formulaci nové hypotézy studie, která by mohla vysvětlit tyto dramatické účinky L-cysteinu v prevenci migrény, která bude testována v této RCT. Tato nová hypotéza vychází ze skutečnosti, že k vyvolání záchvatu u tohoto vaskulárního typu bolesti hlavy je nezbytný otok a dilatace mozkových krevních cév.

Je známo, že oxid dusnatý (NO) je konečným spouštěčem záchvatu migrény, působí přes fosforylovanou proteinkinázu G (PKG) a Ca2+ kanály, zpomaluje příliv vápníku do buňky, což vede k relaxaci hladkého svalstva a vazodilataci. Histamin je silným induktorem NO syntázy, zpřístupňuje NO lokálně na vaskulatuře a působí prostřednictvím endoteliálních H1-receptorů. Histamin je syntetizován z histidinu v tkáňových žírných buňkách, což jsou všudypřítomné buňky a jejich aktivace např. v mozkových plenách se již dlouho předpokládá, že se podílí na vzniku migrénových bolestí hlavy. Konečně, jedním ze silných uvolňovačů histaminu z žírných buněk je acetaldehyd, který je naopak účinně inaktivován L-cysteinem (Acetiová kapsle). To nás vedlo k racionálnímu názoru, že odstraněním acetaldehydu v žaludku by L-cystein mohl blokovat (nebo snižovat pod prahové hodnoty) uvolňování histaminu z tkáňových žírných buněk a ECL buněk v žaludku, a tak zastavit jeho množství funkcí, z nichž vazodilatace se kriticky podílí na záchvatu migrény.

Cíl: Potvrdit novou hypotézu, že každodenní užívání L-cysteinu je účinným prostředkem ke snížení frekvence (nebo úplného přerušení) záchvatů bolesti hlavy u pacientů s migrénou.

Uspořádání studie: Dvojitě zaslepená, randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická studie porovnávající kapsle Acetium (100 mg L-cysteinu, dvakrát denně) a placebo v prevenci záchvatů migrény během 3měsíčního zkušebního období. Prostřednictvím Finnish Migraine Association (FMA) je k účasti ve studii pozvána kohorta 200 dobrovolných subjektů (ženy a muži se sluchovou nebo nesluchovou migrénou). Aby byli způsobilí, subjekty by měly: i) mít frekvenci záchvatů 2-8krát za měsíc, ii) mít migrénu alespoň 1 rok, iii) mít nástup migrény před 50. rokem věku, iv) být mezi 18 a 65 lety a v) mají minimální komorbiditu. Způsobilým pacientům je povoleno (pokud chtějí) pokračovat ve své současné profylaktické léčbě migrény před vstupem do studie. Před zápisem do kohorty jsou všechny subjekty požádány o podpis písemného souhlasu. Protokol studie bude podroben schválení Regionálním výborem pro etiku lékařského výzkumu (HUS).

Metody: K posouzení výchozí frekvence ataků se používá 3měsíční retrospektivní anamnéza a 1měsíční prospektivní výchozí (run-in) období. Uspořádání studie je ve skutečnosti trojitě zaslepené (slepý účastník, slepý zkoušející, slepý sponzor). Bude použit placebo přípravek s designem a balením shodným s testovacím přípravkem. Místo křížení je použito paralelní skupinové provedení. Randomizace bude provedena pomocí generátoru náhodných čísel s velikostí bloků 4 a vytvořením jedinečných randomizačních kódů pro každý subjekt. Stratifikovaná randomizace je založena na četnosti útoků, která se používá jako stratifikační proměnná, přičemž jako hranice pro nízkou a vysokou frekvenci jsou použity 4 útoky za měsíc.

Doba léčby v obou ramenech studie bude 3 měsíce. Účastníci by měli používat (a přesně hlásit) svou obvyklou symptomatickou nebo akutní léčbu, protože se nepředpokládá, že by interferovala se studijní medikací. Během 3měsíčního léčebného období budou účastníci hodnoceni v měsíčních intervalech koordinátorem studie. Jak je stanoveno na základě konečné shody studie, analýzy dat mohou být nutné samostatně pro i) skupiny podle protokolu (PePr) a ii) skupiny se záměrem léčby (ITT).

Kromě základního hodnocení frekvence záchvatů bude každý subjekt požádán o vyplnění strukturovaného dotazníku, v němž bude zaznamenána jeho podrobná historie migrény a další související údaje o potenciálních spouštěcích faktorech, které se použijí jako kovariáty v multivariační analýze. Deník bolesti hlavy je hlavním výzkumným nástrojem používaným ke sledování účinnosti testovaných přípravků, který zaznamenává všechna předem definovaná hodnotící opatření (účinnost, snášenlivost a bezpečnost). Tyto deníky jsou předloženy monitoru studie při každé návštěvě FU, aby se potvrdila shoda.

Ve statistické analýze, obě konvenční techniky (např. neparametrické párové vzorky a nepárové vzorky t-test) a budou použity sofistikovanější metody. Ty zahrnují i) metody úmrtnostních tabulek, jako je Kaplan-Meierova a Coxova regrese proporcionálních rizik, stejně jako ii) zobecněné lineární modely (GEE a panel Poisson) a jako nová technika v RCT migrény, regrese konkurenčních rizik, k modelování přirozené následky migrény během intervence. Tato studie (n=100 na rameno studie) je dostatečně výkonná (chyba typu II 0,80, chyba typu I 0,05), aby detekovala skutečný rozdíl ve frekvenci záchvatů mezi 4 záchvaty/měsíc u placeba a 2,4 záchvaty/měsíc v rameni s Acetiem, tj. rozdíl ve velikosti účinku 1,6 útoků. Vzhledem k tomu, že subjekty studie jsou vybrány mezi pacienty s 2-8 měsíčními atakami, zdá se, že na základě těchto výpočtů síly jsou čísla rozumné odhady.

Specifické cíle: Nulová hypotéza studie implikuje, že l-cystein není v profylaxi migrény lepší než placebo během období intervence 3 měsíců. Zamítnutí či nezamítnutí nulové hypotézy je založeno na srovnání dvou ramen pro dva primární cílové parametry studie a (v menší míře) pro řadu sekundárních cílových bodů. Dva primární koncové body studie (měření účinnosti) jsou: a) Počet záchvatů migrény (NMA) za interval hodnocení (1 měsíc) a ii) Počet dní migrény (NMD) za období hodnocení. Potenciálně užitečné sekundární koncové body zahrnují: i) Intenzita bolesti hlavy (4stupňová nominální škála); ii) trvání útoku v hodinách (potenciálně ovlivněno léčbou); iii) spotřeba léků pro symptomatickou nebo akutní léčbu (NMD léčená abortivními činidly a počet podání léku pro akutní terapii); iv) preference a spokojenost pacientů; v) Míra odpovědí (podíl subjektů studie s >50% zlepšením NMA nebo NMD ve srovnání se základními hodnotami).

Provedení studie a časový harmonogram: Mezitím, co je konečný protokol vyhodnocen pro etické schválení HUS, byla přijata přípravná opatření informováním FMA o plánované studii a požádáním o spolupráci při povzbuzování zainteresovaných pacientů s migrénou, aby kontaktovali koordinátora studie. Vzhledem k předběžnému zájmu, který FMA projevila, jsme optimističtí, že se požadovaná kohorta dobrovolníků podaří zapsat v krátké době, pravděpodobně do konce roku 2013. Vzhledem k tomu, že každý studijní subjekt absolvuje pouze 3měsíční zkušební období, kterému předchází 1měsíční záběh, předpokládáme, že studie bude dokončena v průběhu druhé poloviny roku 2014.

Dopad studie: Vzhledem k tomu, že L-cystein je přirozená (semi-esenciální) aminokyselina, přeměněná na inertní látku (MTCA) v trávicím traktu, představoval by ideální prostředek k provádění profylaxe migrény po léta, bez obav o vedlejší účinky, které jsou vlastní mnoha současným léčebným modalitám. Pokud se účinnost prokáže v této formální RCT, koncept použití kapslí Acetium v ​​profylaktické léčbě migrén by představoval velký krok vpřed v lepší klinické kontrole těchto často neřešitelných syndromů.