Effekten av L-cystein för att förebygga huvudvärkattacker hos migränpatienter

Bakgrund: Globalt drabbas 15 % av befolkningen av migrän någon gång under sin livstid. Profylaktisk behandling av migrän är en viktig del av den totala behandlingen av migränpatienter, med två mål: i) att minska frekvensen, smärtsamheten och/eller varaktigheten av migrän, och ii) att öka effektiviteten av abortbehandling. Under de senaste decennierna har ett stort antal valfria metoder testats som förebyggande åtgärder mot migränattacker. Inte oväntat är effekterna av sådana förebyggande terapier mycket varierande, och hos många patienter är attackfrekvensen inte under tillfredsställande kontroll. Många av dessa läkemedel har också ogynnsamma biverkningar som uppväger deras potentiella fördelar.

Nyligen mottog Biohit Oyj spontana vittnesmål från migränpatienter, som rapporterade att vår nya medicintekniska produkt, Acetium™-kapsel (innehållande 100 mg L-cystein, utvecklad för inaktivering av acetaldehyd i maginnehållet efter alkoholintag), visade sig vara mycket effektiv mot migränanfall. Deras huvudvärksattacker försvann nästan omedelbart efter påbörjad administrering av L-cystein, alla förblev i fullständig remission i flera månader upp till flera år nu.

Dessa spontana vittnesmål fick oss att formulera en ny studiehypotes som möjligen skulle kunna förklara dessa dramatiska effekter av L-cystein vid förebyggande av migrän, som ska testas i denna RCT. Denna nya hypotes utgår från det faktum att svullnad och dilatation av cerebrala blodkärl är nödvändiga för att framkalla attacken i denna vaskulära typ av huvudvärk.

Det är känt att kväveoxid (NO) är den sista utlösaren av migränanfall, som verkar genom fosforylerat proteinkinas G (PKG) och Ca2+-kanaler, vilket bromsar inflödet av kalcium in i cellen, vilket leder till avslappning av glatt muskulatur och vasodilatation. Histamin är en potent inducerare av NO-syntas, vilket gör NO tillgängligt lokalt på kärlsystemet, som verkar genom endotelial H1-receptorer. Histamin syntetiseras från histidin i vävnadsmastceller, som är allestädes närvarande celler och deras aktivering t.ex. i hjärnhinnan har länge misstänkts vara inblandad i att generera migränhuvudvärk. Slutligen är en av de potenta frigörarna av histamin från mastcellerna acetaldehyd, som i sin tur effektivt inaktiveras av L-cystein (Acetium kapsel). Detta ledde oss till rationellt att genom att eliminera acetaldehyd i magsäcken kunde L-cystein blockera (eller minska under tröskelnivåerna) frigöring av histamin från vävnadens mastceller och ECL-celler i magen, och därmed stoppa dess mångfald av funktioner, varav vasodilatation är kritiskt involverad i migränanfallet.

Mål: Att validera den nya hypotesen att daglig användning av L-cystein är ett effektivt sätt att minska frekvensen av (eller helt avbryta) huvudvärksattackerna hos migränpatienter.

Studiedesign: En dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad multicenterstudie som jämför Acetium-kapslar (100 mg L-cystein, två gånger om dagen) och placebo för att förebygga migränattacker under en 3-månaders försöksperiod. En kohort på 200 frivilliga försökspersoner (kvinnor och män, med hörsel- eller icke-hörlig migrän) är inbjudna genom Finlands migränförbund (FMA), att delta i studien. För att komma i fråga bör försökspersonerna: i) ha attackfrekvensen 2-8 gånger per månad, ii) ha haft migrän i minst 1 år, iii) ha debut av sin migrän före 50 års ålder, iv) vara mellan 18 och 65 år, och v) har ett minimum av samsjuklighet. Berättigade patienter tillåts (om de vill) fortsätta sin nuvarande migränprofylaktiska medicin innan studiestart. Före inskrivning i kohorten uppmanas alla ämnen att skriva under ett skriftligt samtycke. Studieprotokollet kommer att bli föremål för godkännande av den regionala kommittén för medicinsk forskningsetik (HUS).

Metoder: En 3-månaders retrospektiv historia och 1-månaders prospektiv baslinjeperiod (inkörningsperiod) används för att bedöma baselineattackfrekvensen. Studiemiljön är faktiskt trippelblind (deltagarblind, utredarblind, sponsorblind). Placebopreparat med design och förpackning identisk med testpreparatet kommer att användas. Parallell gruppdesign används istället för cross-over design. Randomisering kommer att utföras med hjälp av en slumptalsgenerator, med blockstorleken 4, och skapa unika randomiseringskoder för varje ämne. Den stratifierade randomiseringen baseras på att attackfrekvensen används som stratifieringsvariabel, med 4 attacker per månad som gräns för låg- och högfrekvens.

Behandlingsperioden i båda studiearmarna kommer att vara 3 månader. Deltagarna bör använda (och noggrant rapportera) sin vanliga symtomatiska eller akuta behandling, eftersom de inte förväntas störa studiemedicinen. Under den 3 månader långa behandlingsperioden kommer deltagarna att utvärderas med månadsintervaller av studiekoordinatorn. Enligt den slutliga studieöverensstämmelsen kan dataanalyser vara nödvändiga separat för grupperna i) Per protokoll (PePr) och ii) Intention-to-treat (ITT).

Utöver baslinjebedömningen av attackfrekvens kommer varje försöksperson att uppmanas att fylla i ett strukturerat frågeformulär som kodar om sin detaljerade migränhistoria och andra relevanta data om potentiella triggers, för att användas som kovariater i multivariatanalys. Huvudvärksdagboken är det huvudsakliga forskningsverktyget som används för att övervaka effektiviteten av testpreparaten och registrerar alla fördefinierade bedömningsmått (effekt, tolerabilitet och säkerhet). Dessa dagböcker skickas till studieövervakaren vid varje FU-besök för att bekräfta efterlevnaden.

I statistisk analys, både konventionella tekniker (t.ex. icke-parametriska parade prover och icke-parade sampel t-test), och mer sofistikerade metoder kommer att användas. De senare inkluderar i) livstabellsmetoder som Kaplan-Meier och Cox proportional hazards regression, såväl som ii) generaliserade linjära modeller (GEE och panel Poisson) och som en ny teknik i migrän RCT, en konkurrerande riskregression, för att modellera naturliga utfall av migrän under ingreppet. Denna studie (n=100 per studiearm) har tillräcklig kraft (Typ II-fel 0,80, typ I-fel 0,05) för att upptäcka en sann skillnad i attackfrekvens mellan 4 attacker/månad hos placebo och 2,4 attacker/månad i Acetium-armen, dvs skillnaden i effektstorlek på 1,6 attacker. Med tanke på att försökspersonerna är utvalda bland patienter med 2-8 månatliga attacker, förefaller siffrorna rimliga uppskattningar för basen av dessa effektberäkningar.

Specifika mål: Studiens nollhypotes innebär att l-cystein inte är bättre än placebo vid migränprofylax under interventionsperioden på 3 månader. Förkastande eller inte av nollhypotesen baseras på jämförelse av de två armarna för två primära studieändpunkter och (i mindre utsträckning) för en serie sekundära effektmått. De två primära studieresultaten (effektmått) är: a) Antal migränattacker (NMA) per utvärderingsintervall (1 månad), och ii) Antal migrändagar (NMD) per utvärderingsperiod. Potentiellt användbara sekundära endpoints inkluderar: i) Intensitet av huvudvärk (4-skikts nominell skala); ii) Attackens varaktighet i timmar (potentiellt påverkad av behandling); iii) Läkemedelskonsumtion för symtomatisk eller akut behandling (NMD behandlade med abortiva medel och antalet läkemedelsadministrationer för akut terapi); iv) Patienternas preferenser och tillfredsställelse; v) Svarsfrekvens (andel av försökspersoner med >50 % förbättring i NMA eller NMD, jämfört med baslinjevärden).

Studiens genomförande och tidtabell: Samtidigt som det slutliga protokollet utvärderas för etiskt godkännande av HNS, har förberedande åtgärder vidtagits genom att informera FMA om den planerade studien och be deras samarbete för att uppmuntra intresserade migränpatienter att kontakta studiekoordinatorn. Med tanke på det preliminära intresse som FMA visar, är vi optimistiska att den nödvändiga kohorten av frivilliga kan registreras inom en kort tid, troligen i slutet av 2013. Eftersom varje försöksperson endast ska genomföra en 3-månaders provperiod, föregås av 1 månads inkörningstid, förväntar vi oss att studien kommer att slutföras under andra halvan av 2014.

Effekten av studien: Med tanke på att L-cystein är en naturlig (halvessentiell) aminosyra som omvandlas till inert substans (MTCA) i matsmältningskanalen, skulle det utgöra ett idealiskt sätt att genomföra migränprofylax i flera år, utan oro för biverkningar som är inneboende i många av de nuvarande behandlingssätten. Om effektiviteten bevisas i denna formella RCT, skulle konceptet att använda Acetium-kapslar i profylaktisk behandling av migrän utgöra ett stort steg framåt i en bättre klinisk kontroll av dessa ofta svårlösta syndrom.