Эффективность L-цистеина в предотвращении приступов головной боли у пациентов с мигренью

Справочная информация. Во всем мире 15% населения страдают от мигрени в какой-то момент своей жизни. Профилактическое лечение мигрени является важной частью общего ведения пациентов с мигренью, преследуя две цели: 1) снизить частоту, болезненность и/или продолжительность мигрени и 2) повысить эффективность абортивной терапии. За последние несколько десятилетий в качестве мер профилактики приступов мигрени было опробовано большое количество дополнительных модальностей. Неудивительно, что эффекты любой такой профилактической терапии весьма вариабельны, и у многих пациентов частота приступов не находится под удовлетворительным контролем. Многие из этих препаратов также имеют неблагоприятные побочные эффекты, которые сводят на нет их потенциальные преимущества.

Недавно компания Biohit Oyj получила спонтанные отзывы пациентов с мигренью, в которых сообщалось, что наше новое медицинское устройство, капсула Acetium™ (содержащая 100 мг L-цистеина, разработанная для инактивации ацетальдегида в содержимом желудка после приема алкоголя), доказало свою высокую эффективность. против приступов мигрени. Приступы головной боли у них исчезли практически сразу после начала приема L-цистеина, у всех к настоящему времени сохранялась полная ремиссия от нескольких месяцев до нескольких лет.

Эти спонтанные отзывы побудили нас сформулировать новую исследовательскую гипотезу, которая, возможно, могла бы объяснить эти драматические эффекты L-цистеина в профилактике мигрени, которые будут проверены в этом РКИ. Эта новая гипотеза исходит из того факта, что для провоцирования приступа при этом сосудистом типе головной боли необходимо набухание и расширение сосудов головного мозга.

Известно, что оксид азота (NO) является финальным триггером приступа мигрени, действуя через фосфорилированную протеинкиназу G (PKG) и Са2+-каналы, замедляя поступление кальция в клетку, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению сосудов. Гистамин является мощным индуктором NO-синтазы, делая NO доступным локально в сосудистой сети, действуя через эндотелиальные H1-рецепторы. Гистамин синтезируется из гистидина в тканевых тучных клетках, которые являются вездесущими клетками, и их активация, например, в мозговых оболочках долгое время подозревали, что они участвуют в возникновении мигрени. Наконец, одним из мощных высвобождающих гистамин из тучных клеток является ацетальдегид, который, в свою очередь, эффективно инактивируется L-цистеином (капсула Acetium). Это привело нас к выводу, что, устраняя ацетальдегид в желудке, L-цистеин может блокировать (или снижать ниже порогового уровня) высвобождение гистамина из тучных клеток ткани и клеток ECL в желудке, тем самым прекращая его множество функций, в том числе вазодилатацию. играет решающую роль в приступе мигрени.

Цель: подтвердить новую гипотезу о том, что ежедневное употребление L-цистеина является эффективным средством снижения частоты (или полного прекращения) приступов головной боли у пациентов с мигренью.

Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором сравнивали капсулы Acetium (100 мг L-цистеина два раза в день) и плацебо для предотвращения приступов мигрени в течение 3-месячного испытательного периода. Группа из 200 добровольцев (женщины и мужчины, страдающие ушной или не ушной мигренью) приглашаются через Финскую ассоциацию мигрени (FMA) для участия в исследовании. Чтобы иметь право на участие, субъекты должны: i) иметь частоту приступов 2-8 раз в месяц, ii) страдать мигренью в течение как минимум 1 года, iii) иметь начало мигрени до 50 лет, iv) быть в возрасте от 18 до 65 лет и v) иметь минимум сопутствующих заболеваний. Приемлемым пациентам разрешается (если они хотят) продолжать прием текущих профилактических препаратов от мигрени до включения в исследование. Перед включением в когорту всех испытуемых просят подписать письменное согласие. Протокол исследования будет представлен на утверждение Регионального комитета по этике медицинских исследований (HUS).

Методы: 3-месячная ретроспективная история и 1-месячный проспективный исходный (вводный) период используются для оценки исходной частоты приступов. Условия исследования фактически являются тройными слепыми (слепой участник, слепой исследователь, слепой спонсор). Будет использоваться препарат плацебо с дизайном и упаковкой, идентичными тестируемому препарату. Используется параллельный групповой дизайн вместо перекрестного. Рандомизация будет выполняться с использованием генератора случайных чисел с размером блоков 4 и созданием уникальных кодов рандомизации для каждого субъекта. Стратифицированная рандомизация основана на частоте приступов, используемой в качестве переменной стратификации, с использованием 4 приступов в месяц в качестве порогового значения для низкой и высокой частоты.

Период лечения в обеих группах исследования составит 3 месяца. Участники должны использовать (и точно сообщать) свое обычное симптоматическое или неотложное лечение, поскольку не ожидается, что оно повлияет на исследуемое лекарство. В течение 3-месячного периода лечения участники будут ежемесячно оцениваться координатором исследования. В зависимости от окончательного соответствия требованиям исследования может потребоваться анализ данных отдельно для групп i) в соответствии с протоколом (PePr) и ii) групп, назначенных для лечения (ITT).

В дополнение к исходной оценке частоты приступов каждому субъекту будет предложено заполнить структурированный вопросник, в котором будет записана их подробная история мигрени и другие соответствующие данные о потенциальных триггерах, которые будут использоваться в качестве ковариатов в многомерном анализе. Дневник головной боли является основным исследовательским инструментом, используемым для мониторинга эффективности испытуемых препаратов, в котором регистрируются все предопределенные оценочные показатели (эффективность, переносимость и безопасность). Эти дневники представляются наблюдателю за исследованием при каждом посещении FU для подтверждения соблюдения.

В статистическом анализе оба традиционных метода (например, непараметрические парные выборки и непарные выборки t-критерий), и будут использоваться более сложные методы. Последние включают i) методы таблицы продолжительности жизни, такие как регрессия пропорциональных рисков Каплана-Мейера и Кокса, а также ii) обобщенные линейные модели (GEE и панель Пуассона) и, как новый метод в РКИ мигрени, регрессию конкурирующих рисков для моделирования естественные исходы мигрени во время вмешательства. Это исследование (n = 100 на группу исследования) имеет достаточную мощность (ошибка типа II 0,80, ошибка типа I 0,05) для выявления истинной разницы в частоте приступов между 4 приступами в месяц в группе плацебо и 2,4 приступами в месяц в группе Acetium. т. е. разница в величине эффекта 1,6 атаки. Учитывая, что испытуемые выбираются среди пациентов с приступами от 2 до 8 в месяц, цифры кажутся разумными оценками на основе этих расчетов мощности.

Конкретные цели: Нулевая гипотеза исследования подразумевает, что L-цистеин не лучше плацебо в профилактике мигрени в течение периода вмешательства в 3 месяца. Отклонение нулевой гипотезы или нет основано на сравнении двух групп для двух первичных конечных точек исследования и (в меньшей степени) для ряда вторичных конечных точек. Двумя основными конечными точками исследования (показатели эффективности) являются: а) количество приступов мигрени (NMA) за интервал оценки (1 месяц) и ii) количество дней с мигренью (NMD) за период оценки. Потенциально полезные вторичные конечные точки включают: i) интенсивность головной боли (4-уровневая номинальная шкала); ii) продолжительность приступа в часах (потенциально зависит от лечения); iii) Потребление лекарств для симптоматического или неотложного лечения (НМД, обработанные абортивными агентами, и количество введений лекарств для неотложной терапии); iv) предпочтения и удовлетворенность пациентов; v) Доля ответивших (доля субъектов исследования с улучшением NMA или NMD >50% по сравнению с исходными значениями).

Проведение исследования и график: в то время как окончательный протокол находится на рассмотрении HUS на предмет этического одобрения, были приняты подготовительные меры путем информирования FMA о запланированном исследовании и обращения к ним за содействием в поощрении заинтересованных пациентов с мигренью связаться с координатором исследования. Учитывая предварительный интерес, проявленный FMA, мы с оптимизмом смотрим, что необходимая группа добровольцев может быть набрана в короткие сроки, скорее всего, к концу 2013 года. Поскольку каждый субъект исследования должен пройти только 3-месячный испытательный период, которому предшествует 1-месячный подготовительный период, мы ожидаем, что исследование будет завершено во второй половине 2014 года.

Влияние исследования: учитывая, что L-цистеин является природной (полузаменимой) аминокислотой, превращающейся в инертное вещество (MTCA) в желудочно-кишечном тракте, он представляет собой идеальное средство для проведения профилактики мигрени в течение многих лет, не беспокоясь о побочные эффекты, присущие многим современным методам лечения. Если эффективность будет доказана в этом официальном РКИ, концепция использования капсул Acetium для профилактического лечения мигрени станет важным шагом вперед в улучшении клинического контроля этих часто трудноизлечимых синдромов.