Skuteczność L-cysteiny w zapobieganiu napadom bólu głowy u pacjentów z migreną

Tło: Na całym świecie 15% populacji cierpi na migreny w pewnym momencie swojego życia. Profilaktyczne leczenie migreny jest ważną częścią całościowego leczenia pacjentów z migreną, mającą dwojakie cele: i) zmniejszenie częstości, bolesności i/lub czasu trwania migreny oraz ii) zwiększenie skuteczności terapii przerywanej. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat przetestowano wiele opcjonalnych metod zapobiegania napadom migreny. Nieoczekiwanie skutki takich terapii zapobiegawczych są bardzo zmienne, a u wielu pacjentów częstość napadów nie jest pod zadowalającą kontrolą. Wiele z tych leków ma również niepożądane skutki uboczne, które równoważą ich potencjalne korzyści.

Niedawno firma Biohit Oyj otrzymała spontaniczne zgłoszenia od pacjentów cierpiących na migrenę, które donosiły, że nasze nowe urządzenie medyczne, kapsułka Acetium™ (zawierająca 100 mg L-cysteiny, opracowana w celu inaktywacji aldehydu octowego w treści żołądkowej po spożyciu alkoholu), okazało się wysoce skuteczne przed atakami migreny. Ich napady bólu głowy ustąpiły niemal natychmiast po rozpoczęciu podawania L-cysteiny, a wszystkie pozostały w całkowitej remisji od kilku miesięcy do kilku lat.

Te spontaniczne świadectwa skłoniły nas do sformułowania nowej hipotezy badawczej, która mogłaby prawdopodobnie wyjaśnić te dramatyczne efekty L-cysteiny w zapobieganiu migrenie, która zostanie przetestowana w tym RCT. Ta nowa hipoteza opiera się na fakcie, że obrzęk i rozszerzenie mózgowych naczyń krwionośnych jest konieczne do wywołania ataku w tym naczyniowym bólu głowy.

Wiadomo, że tlenek azotu (NO) jest ostatecznym wyzwalaczem ataku migreny, działając poprzez fosforylowane kanały kinazy białkowej G (PKG) i Ca2+, spowalniając napływ wapnia do komórki, co prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich i rozszerzenia naczyń. Histamina jest silnym induktorem syntazy NO, dzięki czemu NO jest dostępny lokalnie w układzie naczyniowym, działając poprzez śródbłonkowe receptory H1. Histamina jest syntetyzowana z histydyny w tkankowych komórkach tucznych, które są wszechobecnymi komórkami i ich aktywacja m.in. w oponach mózgowych od dawna podejrzewa się, że bierze udział w generowaniu migrenowych bólów głowy. Wreszcie, jednym z silnych wyzwalaczy histaminy z komórek tucznych jest aldehyd octowy, który z kolei jest skutecznie inaktywowany przez L-cysteinę (kapsułka Acetium). Doprowadziło nas to do racjonalnego wniosku, że eliminując acetaldehyd w żołądku, L-cysteina może blokować (lub zmniejszać poniżej poziomów progowych) uwalnianie histaminy z komórek tucznych tkanek i komórek ECL w żołądku, zatrzymując w ten sposób wiele jej funkcji, z których rozszerzenie naczyń jest krytycznie zaangażowany w atak migreny.

Cel: Potwierdzenie nowej hipotezy, że codzienne przyjmowanie L-cysteiny jest skutecznym sposobem zmniejszenia częstości (lub całkowitego przerwania) napadów bólu głowy u pacjentów z migreną.

Projekt badania: Podwójnie ślepe, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z kontrolą placebo, porównujące kapsułki Acetium (100 mg L-cysteiny, dwa razy dziennie) i placebo w zapobieganiu napadom migreny podczas 3-miesięcznego okresu próbnego. Kohorta 200 ochotników (kobiet i mężczyzn, z migrenami słuchowymi lub pozausznymi) została zaproszona przez Fińskie Stowarzyszenie ds. Migren (FMA) do udziału w badaniu. Aby się zakwalifikować, pacjenci powinni: i) mieć częstotliwość napadów 2-8 razy w miesiącu, ii) mieć migrenę od co najmniej 1 roku, iii) mieć początek migreny przed 50 rokiem życia, iv) być między 18 a 65 rokiem życia oraz v) mają minimalną liczbę chorób współistniejących. Kwalifikujący się pacjenci mogą (jeśli chcą) kontynuować swoje obecne leczenie profilaktyczne migreny przed włączeniem do badania. Przed włączeniem do kohorty wszyscy badani proszeni są o podpisanie pisemnej zgody. Protokół badania zostanie poddany zatwierdzeniu przez Regionalną Komisję Etyki Badań Medycznych (HUS).

Metody: 3-miesięczna retrospektywna historia i 1-miesięczny prospektywny okres początkowy (docierania) są wykorzystywane do oceny wyjściowej częstotliwości napadów. Otoczenie badania jest w rzeczywistości potrójnie ślepe (ślepy uczestnik, ślepy badacz, ślepy sponsor). Zastosowany zostanie preparat placebo o konstrukcji i opakowaniu identycznym z preparatem testowym. Stosowany jest projekt grup równoległych zamiast projektu krzyżowego. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu generatora liczb losowych, z blokami o rozmiarze 4 i utworzeniem unikalnych kodów randomizacji dla każdego podmiotu. Randomizacja warstwowa opiera się na częstotliwości ataków, która jest używana jako zmienna stratyfikacji, przy użyciu 4 ataków miesięcznie jako wartości granicznej dla niskiej i wysokiej częstotliwości.

Okres leczenia w obu ramionach badania wyniesie 3 miesiące. Uczestnicy powinni zastosować (i dokładnie opisać) swoje zwykłe leczenie objawowe lub doraźne, ponieważ nie oczekuje się, że będzie kolidować z badanym lekiem. Podczas 3-miesięcznego okresu leczenia uczestnicy będą oceniani w odstępach miesięcznych przez koordynatora badania. Zgodnie z ustaleniami ostatecznej zgodności badania, analizy danych mogą być konieczne oddzielnie dla i) grup zgodnych z protokołem (PePr) oraz ii) grup zgodnych z zamiarem leczenia (ITT).

Oprócz podstawowej oceny częstotliwości napadów, każdy pacjent zostanie poproszony o wypełnienie ustrukturyzowanego Kwestionariusza zawierającego szczegółową historię migreny i inne istotne dane dotyczące potencjalnych czynników wyzwalających, które zostaną wykorzystane jako współzmienne w analizie wieloczynnikowej. Dzienniczek bólu głowy jest głównym narzędziem badawczym służącym do monitorowania skuteczności preparatów testowych, rejestrującym wszystkie predefiniowane mierniki oceny (skuteczność, tolerancja i bezpieczeństwo). Dzienniki te są przekazywane monitorowi badania podczas każdej wizyty w FU w celu potwierdzenia zgodności.

W analizie statystycznej obie techniki konwencjonalne (np. nieparametrycznych prób sparowanych i prób nieparzystych t-test) i zostaną zastosowane bardziej wyrafinowane metody. Te ostatnie obejmują i) metody tablic życia, takie jak regresja proporcjonalnego hazardu Kaplana-Meiera i Coxa, a także ii) uogólnione modele liniowe (GEE i panel Poissona) oraz jako nową technikę w badaniach RCT dotyczących migreny, regresję współzawodniczących naturalne skutki migreny podczas interwencji. To badanie (n=100 na grupę badawczą) ma odpowiednią moc (błąd typu II 0,80, błąd typu I 0,05), aby wykryć rzeczywistą różnicę w częstości napadów między 4 napadami/miesiąc w grupie placebo a 2,4 napadami/miesiąc w grupie acetium, tj. różnica w wielkości efektu 1,6 ataków. Biorąc pod uwagę, że badani są wybierani spośród pacjentów z 2-8 miesięcznymi atakami, liczby wydają się rozsądne szacunki na podstawie tych obliczeń mocy.

Cele szczegółowe: Hipoteza zerowa badania implikuje, że l-cysteina nie jest lepsza niż placebo w profilaktyce migreny podczas 3-miesięcznego okresu interwencji. Odrzucenie lub nie hipotezy zerowej opiera się na porównaniu dwóch ramion dla dwóch głównych punktów końcowych badania i (w mniejszym stopniu) dla serii drugorzędowych punktów końcowych. Dwa główne punkty końcowe badania (miary skuteczności) to: a) liczba napadów migreny (NMA) na okres oceny (1 miesiąc) oraz ii) liczba dni z migreną (NMD) na okres oceny. Potencjalnie przydatne drugorzędowe punkty końcowe obejmują: i) intensywność bólu głowy (4-stopniowa skala nominalna); ii) Czas trwania napadu w godzinach (potencjalnie obciążony przez leczenie); iii) Zażywanie narkotyków w leczeniu objawowym lub doraźnym (NMD leczone środkami przerywającymi i liczba podań leków w leczeniu doraźnym); iv) preferencje i satysfakcja pacjentów; v) Odsetek osób reagujących na leczenie (odsetek badanych pacjentów z >50% poprawą w zakresie NMA lub NMD w porównaniu z wartościami początkowymi).

Przeprowadzenie badania i harmonogram: W międzyczasie końcowy protokół jest w trakcie oceny przez HUS w celu zatwierdzenia etycznego, podjęto działania przygotowawcze, informując FMA o planowanym badaniu i prosząc ich o współpracę w zachęcaniu zainteresowanych pacjentów z migreną do skontaktowania się z koordynatorem badania. Biorąc pod uwagę wstępne zainteresowanie ze strony CMW, jesteśmy optymistami, że wymagana kohorta wolontariuszy zostanie przyjęta w krótkim czasie, najprawdopodobniej do końca 2013 roku. Ponieważ każdy badany przechodzi tylko 3-miesięczny okres próbny, poprzedzony 1-miesięcznym okresem docierania, spodziewamy się, że badanie zakończy się w drugiej połowie 2014 roku.

Wpływ badania: Biorąc pod uwagę, że L-cysteina jest aminokwasem naturalnym (pół-niezbędnym), przekształcanym w przewodzie pokarmowym do substancji obojętnej (MTCA), stanowiłaby idealny środek do wieloletniej profilaktyki migreny, bez obaw o skutki uboczne, które są nieodłącznym elementem wielu obecnych metod leczenia. Jeśli skuteczność zostanie udowodniona w tym formalnym RCT, koncepcja stosowania kapsułek acetowych w profilaktycznym leczeniu migreny będzie stanowić duży krok naprzód w lepszej kontroli klinicznej tych często trudnych do leczenia zespołów.