HIVリザーバーのウイルス根絶に関する研究 (RIVER)

研究デザインは、2群の非盲検無作為化研究です。 適格な参加者は、2 つの参加者コホート (コホート I - 最近診断またはコホート II - 以前に HIV と診断された) から募集されます。 すべての参加者は、研究の介入フェーズの期間中、併用 ART (cART) を受けます (コホート I: 42 週間、コホート II: 18 週間)。 無作為化の基準（22週目/スクリーニングで評価された適格性）を満たす患者では、参加者はcARTを継続するか、8週間間隔で2つの抗HIVワクチンとそれに続くHDACi、ボリノスタットの10回の投与からなる介入を受けます。カート。 プライムブーストワクチン接種により、HIVリザーバーのHDACi活性化細胞を認識して破壊するワクチン誘発性HIV特異的CTLが生成されると仮定します。 正味の効果は、cART 単独と比較して、cART + ワクチン + HDACi の CD4 + T 細胞の HIV 総 DNA として定義される HIV リザーバーの大幅な削減になります。 私たちの戦略は、ほとんど成功していない以前の治療的ワクチン接種アプローチとはまったく異なります。 保存された HIV タンパク質に対する免疫学的プライミングは、HDACi によって免疫原性を与えられた潜伏感染細胞の CD8+ T リンパ球認識を促進します。 潜在的に感染した細胞によって発現されるウイルス抗原は、染色体DNAから直接発現されるため、免疫応答に適応したり、免疫応答から逃れたりすることができず、免疫駆動を促進するウイルスのライフサイクルのステップを回避すると予想されます。適応。 我々は、組換え複製欠損チンパンジーアデノウイルスおよび改変ワクシニアAnkaraベクターを用いたプライムブースト免疫化戦略を選択し、保存されたHIV抗原を有する。これらの製品は、高力価の HIV 特異的 CD8+ T 細胞を誘導することが示されています。 さらに、これらのワクチンは、PHI患者で十分に保存されている可能性のあるウイルスの保存領域に対する免疫応答を促進します。

一次 HIV 感染 (PHI) は、HIV プロウイルスのリザーバーが慢性疾患よりも小さく、後期疾患よりも均一である可能性が高いため、免疫学的排除の影響を受けやすい独特の期間です。 これは、ワクチンを使用して、HIV 特異的免疫応答をウイルス プロテオームの遺伝的に脆弱な領域にリダイレクトする機会を提供します。 PHI で開始された ART は CD4 機能を維持し、早期の ART を介したウイルス抑制によりウイルスの多様化が制限され、免疫逃避の可能性が減少するため、PHI での免疫は強力な免疫応答をもたらすはずです。 PHI で治療された患者でこの試験を実施するもう 1 つの主な理由は、一部の患者では、感染の非常に早い段階で開始された ART の早期持続コースが、リバウンド ウイルス血症なしで治療を中止できるウイルス寛解状態を誘発する可能性があることです。 これは、選択された個人の 15.6% で「治療後のコントロール」が確認された VISCONTI コホートで最も顕著に報告されています。

私たちのグループや他のグループからのデータは、セロコンバージョン後最大6か月までART開始後の総HIV DNAの測定値が急速に低下する一方で、これは急性感染の診断後約2年まで横ばいになることを示しています. したがって、急性感染症で即時ARTを開始した個人の無作為化は、同様の期間内に治療を開始したが、開始後最大2年間抑制療法を続けた人々と同等のレベルのHIVリザーバーを持っています. さらに、RIVER 研究デザインの主要評価項目は、無作為化から無作為化後の 16 週目と 18 週目までの 2 つのアーム間で総 HIV DNA を比較するため、コホート I と II は同等になります。

HDACi と cART 抑制 PHI での予防接種の組み合わせは、HIV リザーバーに大きな影響を与えると仮定します。

1. コホート I の患者 - 最近診断された患者は、血漿中のウイルス量をできるだけ早く減らすように設計された併用抗レトロウイルス療法を受けます。 どちらのコホートも PHI で治療を受けているため、HIV 感染の後期段階で ART を開始する人々と比較して、リザーバーのサイズが制限される可能性があります。 コホート II - 以前に診断された参加者は、コホート I と同じようにスクリーニングされ、調査全体を通じて ART で維持されます。 ARTレジメンは、仮想的に、ボリノスタットがウイルス転写を誘導した場合、インテグラーゼ阻害剤が感染していない細胞を保護する可能性があるため、ラルテグラビルを含む組み合わせであることが好ましい。 ただし、この仮説を支持する証拠はなく、主要な選択基準は、研究全体を通してウイルス抑制ARTレジメンを継続することでなければなりません。
2. プライムブーストワクチン接種は、細胞傷害性 T 細胞の殺傷能力を高めるように設計されています。 これは、リザーバー細胞上の活性化されたウイルス抗原の発現を認識するための最大の HIV 特異的 T 細胞応答をプライミングおよびブーストするために、HDACi の前に与えられなければなりません。
3. HDACi は潜在的に感染した細胞からウイルスの転写を引き起こすように設計されています。リザーバーを活性化し、CD8+ T 細胞の高い殺傷能力の存在下で、潜伏ウイルスを以前に保有していた細胞を殺傷し、リザーバーをさらに減少させます。

処理された PHI におけるこの正確な組み合わせアプローチは、これまで使用されたことはありません。この「概念実証」研究では、ワクチンに無作為化されたプロウイルス DNA (「リザーバー」) が 50% 減少すると仮定しています。 -抗レトロウイルス療法のみを受けた患者と比較したHDACi介入。