HIV 저장소의 바이러스 박멸 연구 (RIVER)

연구 설계는 2군, 공개 라벨 무작위 연구입니다. 적격 참가자는 2개의 참가자 코호트(코호트 I - 최근 진단 또는 코호트 II - 이전에 HIV로 진단됨)에서 모집됩니다. 모든 참가자는 연구의 개입 단계 기간 동안 조합 ART(cART)를 받습니다(코호트 I: 42주, 코호트 II: 18주). 무작위 배정 기준(22주/스크리닝에서 평가된 적격성)을 충족하는 환자의 경우 참가자는 cART를 계속하거나 8주 간격으로 2개의 항 HIV 백신과 HDACi, vorinostat를 10회 투여하는 중재를 받게 됩니다. 카트. 우리는 프라임-부스트 백신 접종이 HIV 저장소의 HDACi 활성화 세포를 인식하고 파괴하는 백신 유도 HIV 특정 CTL의 생성을 초래할 것이라고 가정합니다. 순 효과는 cART 단독에 비해 cART+백신+HDACi에서 CD4+ T-세포의 HIV 총 DNA로 정의되는 HIV 저장소의 더 큰 감소입니다. 우리의 전략은 대체로 성공적이지 못한 이전의 치료적 백신 접근 방식과 완전히 다릅니다. 보존된 HIV 단백질에 대한 면역학적 프라이밍은 HDACi에 의해 면역원성이 된 잠복 감염 세포의 CD8+ T-림프구 인식을 구동할 것입니다. 우리는 잠재적으로 감염된 세포에 의해 발현되는 바이러스 항원이 면역 반응을 촉진하는 바이러스 수명 주기 단계를 피하면서 염색체 DNA에서 직접 발현되기 때문에 면역 반응에 적응하거나 면역 반응에서 벗어날 수 없을 것으로 예상합니다. 적응. 우리는 재조합 복제 결함 침팬지 아데노바이러스와 변형된 백시니아 앙카라 벡터를 사용하여 보존된 HIV 항원을 포함하는 프라임-부스트 면역화 전략을 선택했습니다. 이들 제품은 HIV 특이 CD8+ T 세포의 높은 역가를 유도하는 것으로 나타났습니다. 또한 이러한 백신은 PHI를 가진 개인에서 잘 보존될 수 있는 바이러스의 보존 영역에 대한 면역 반응을 유도합니다.

일차 HIV 감염(PHI)은 HIV 프로바이러스 저장고가 만성 질환보다 작고 후기 단계 질환보다 더 균질할 가능성이 높으며 따라서 면역학적 제거에 더 취약한 독특한 기간입니다. 이는 백신을 사용하여 바이러스 프로테옴의 유전적으로 취약한 영역에 대한 HIV 특이 면역 반응의 방향을 바꿀 수 있는 기회를 제공합니다. PHI에서 시작된 ART는 CD4 기능을 보존하고 초기 ART 매개 바이러스 억제는 바이러스 다양화를 제한하여 면역 탈출의 기회를 감소시키기 때문에 PHI에서 면역화는 강력한 면역 반응을 야기해야 합니다. PHI 치료를 받는 환자에서 이 시험을 수행하는 또 다른 주요 이유는 일부 환자에서 감염 초기에 시작된 ART의 초기 지속 과정이 반동 바이러스 혈증 없이 치료를 중단할 수 있는 바이러스 완화 상태를 유도할 수 있기 때문입니다. 이것은 선택된 개인의 15.6%에서 '치료 후 통제'가 확인된 VISCONTI 코호트에서 가장 두드러지게 보고되었습니다.

우리 그룹 및 다른 사람들의 데이터에 따르면 혈청 전환 후 최대 6개월까지 ART 개시 후 총 HIV DNA 측정값이 급격히 감소하는 반면 이는 급성 감염 진단 후 약 2년까지 정체됩니다. 따라서 급성 감염에서 즉시 ART를 시작하는 개인의 무작위배정은 유사한 기간 내에 치료를 시작했지만 개시 후 최대 2년 동안 억제 요법을 유지한 사람들과 비슷한 수준의 HIV 저장소를 가지고 있습니다. 또한, RIVER 연구 설계의 1차 종점은 무작위배정에서 무작위배정 후 16주 및 18주까지 두 부문 사이의 총 HIV DNA를 비교하기 때문에 코호트 I 및 II는 비교할 수 있을 것입니다.

우리는 cART 억제 PHI에서 HDACi와 예방 접종의 조합이 HIV 저장소에 상당한 영향을 미칠 것이라고 가정합니다.

1. 코호트 I의 환자 - 최근 진단을 받은 환자는 혈장 바이러스 부하를 가능한 한 빨리 줄이기 위해 고안된 복합 항레트로바이러스 요법을 받을 것이므로 인테그라제 억제제인 ​​랄테그라비르를 선호하는 근거가 됩니다. 두 코호트 모두 PHI에서 치료를 받게 되므로 HIV 감염 후기 단계에서 ART를 시작하는 사람들에 비해 저장소의 크기가 제한될 수 있습니다. 코호트 II - 이전에 진단받은 참가자는 코호트 I과 동일하게 선별되며 연구 내내 ART를 유지합니다. ART 섭생은 바람직하게는 랄테그라비르를 포함하는 조합인데, 가상적으로 보리노스타트가 바이러스 전사를 유도하는 경우 인테그라제 억제제가 감염되지 않은 세포를 보호할 수 있습니다. 그러나 이 가설을 뒷받침하는 증거는 없으며 주요 포함 기준은 연구 전반에 걸쳐 바이러스 억제 ART 요법의 지속이어야 합니다.
2. 프라임 부스트 백신은 세포 독성 T 세포의 살상 능력을 강화하도록 설계되었습니다. 이는 저장소 세포에서 활성화된 바이러스 항원 발현을 인식하기 위해 최대 HIV 특이 T 세포 반응을 프라이밍하고 강화하기 위해 HDACi 전에 제공되어야 합니다.
3. HDACi는 잠재적으로 감염된 세포에서 바이러스 전사를 일으키도록 설계되었습니다. 저장소를 활성화하고 CD8+ T 세포의 향상된 살상 능력이 있는 경우 이전에 잠재된 바이러스를 품고 있던 세포를 죽이고 저장소의 추가 감소로 이어집니다.

치료된 PHI에서 이 정확한 결합 접근법은 이전에 사용된 적이 없습니다. 우리는 이 '개념 증명' 연구에서 백신에 무작위 배정된 사람들에서 프로바이러스 DNA('저장소')가 50% 감소할 것이라고 가정합니다. -HDACi 개입은 항레트로바이러스 요법만 받는 사람과 비교됩니다.