Forskning i viral utrotning av HIV-reservoarer (RIVER)

Studiedesignen är en randomiserad tvåarmad, öppen etikettstudie. Berättigade deltagare rekryteras från två deltagarkohorter (Kohort I - Nyligen diagnostiserad eller Kohort II - Tidigare diagnostiserad med HIV). Alla deltagare får kombination ART (cART) under hela interventionsfasen av studien (Kohort I: 42 veckor, Kohort II: 18 veckor). Hos patienter som uppfyller kriterierna för randomisering (behörighet bedömd vecka 22/screening) kommer deltagarna antingen att fortsätta cART eller få en intervention bestående av två anti-HIV-vacciner åtskilda av 8 veckor följt av 10 doser av HDACi, vorinostat, utöver vagn. Vi antar att prime-boost-vaccinationen kommer att resultera i generering av vaccininducerade HIV-specifika CTL som kommer att känna igen HDACi-aktiverade celler i HIV-reservoaren och förstöra dem. Nettoeffekten blir en större minskning av HIV-reservoaren definierad som HIV-totalt DNA i CD4+ T-celler i cART+vaccin+HDACi jämfört med enbart cART. Vår strategi skiljer sig helt från tidigare terapeutiska vaccinationsmetoder som till stor del har varit misslyckade. Immunologisk priming till konserverade HIV-proteiner kommer att driva CD8+ T-lymfocytigenkänning av latent infekterade celler som gjorts immunogena av HDACi. Vi förväntar oss att de virala antigenerna som uttrycks av latent infekterade celler inte kommer att kunna anpassa sig till, eller fly från, immunsvaret eftersom de kommer att uttryckas direkt från kromosomalt DNA, och undviker stegen i den virala livscykeln som underlättar immunstyrning. anpassning. Vi har valt en prime-boost immuniseringsstrategi med rekombinant replikationsdefekt schimpansadenovirus och modifierade vaccinia Ankara-vektorer, som bär konserverade HIV-antigener; dessa produkter har visat sig inducera höga titrar av HIV-specifika CD8+ T-celler. Dessutom kommer dessa vacciner att driva immunsvar mot konserverade regioner av viruset som kan vara välbevarade hos individer med PHI.

Primär HIV-infektion (PHI) är en unik period då den provirala HIV-reservoaren är mindre än vid kronisk sjukdom, sannolikt är mer homogen än i senare sjukdomsstadium och därför är mer mottaglig för immunologisk eliminering. Detta ger en möjlighet att använda ett vaccin för att omdirigera HIV-specifika immunsvar mot genetiskt ömtåliga regioner i det virala proteomet. Immunisering i PHI bör resultera i potenta immunsvar eftersom ART initierad i PHI bevarar CD4-funktionen och tidig ART-medierad viral suppression begränsar viral diversifiering, vilket minskar risken för immunflykt. Det andra viktiga skälet till att genomföra denna studie på patienter som behandlats i PHI är att, hos vissa patienter, en tidig ihållande ART-kur som startas mycket tidigt i infektionen kan inducera ett tillstånd av viral remission där behandlingen kan avbrytas utan någon rebound-viremi. Detta har framför allt rapporterats i VISCONTI-kohorten där "kontroll efter behandling" identifierades hos 15,6 % av de utvalda individerna.

Data från vår grupp och andra har visat att även om det finns en snabb minskning av mått på totalt HIV-DNA efter ART-initiering upp till 6 månader efter serokonversion, så platårar detta ut till cirka 2 år efter diagnosen akut infektion. Därför har randomisering av individer som startar omedelbar ART vid akut infektion jämförbara nivåer av HIV-reservoarer som de som har påbörjat behandling inom en liknande tidsram, men som har hållit på undertryckande terapi i upp till 2 år efter påbörjad. Dessutom, eftersom den primära endpointen för RIVER-studiedesignen jämför totalt HIV-DNA mellan de två armarna från randomisering till postrandomisering veckor 16 & 18 kommer kohorter I och II att vara jämförbara.

Vi antar att kombinationen av HDACi med immunisering i cART-undertryckt PHI avsevärt kommer att påverka HIV-reservoaren.

1. Patienter i kohort I - Nyligen diagnostiserade kommer att få antiretroviral kombinationsterapi utformad för att minska plasmavirusbelastningen så snabbt som möjligt, därav skälet till att föredraget inkludera raltegravir, en integrashämmare. Båda kohorterna kommer att ha behandlats i PHI, vilket kan begränsa storleken på reservoaren jämfört med personer som påbörjar ART i senare stadier av HIV-infektion. Kohort II - Tidigare diagnostiserade deltagare screenas på samma sätt som kohort I och hålls på ART under hela studien. ART-kuren är företrädesvis en kombination som inkluderar raltegravir, eftersom hypotetiskt sett kan en integrashämmare skydda oinfekterade celler om vorinostatinducerade viral transkription. Det finns dock inga bevis för att stödja denna hypotes och de viktigaste inklusionskriterierna måste vara fortsättningen av en viralt suppressiv ART-regim under hela studien.
2. Prime-boost-vaccinationen är utformad för att öka dödningskapaciteten hos de cytotoxiska T-cellerna. Detta måste ges före HDACi för att prima och förstärka ett maximalt HIV-specifikt T-cellssvar för att känna igen aktiverat viralt antigenuttryck på reservoarceller.
3. HDACi är utformad för att orsaka viral transkription från latent infekterade celler; aktivera reservoaren, och i närvaro av CD8+ T-cellernas ökade dödande kapacitet, resulterar det i dödande av cellerna som tidigare hyste latent virus, vilket leder till ytterligare minskningar av reservoaren.

Detta exakta kombinerade tillvägagångssätt i behandlad PHI har aldrig tidigare använts, vi antar att det kommer att bli en 50% minskning av provirala DNA ('reservoaren'), i denna 'proof-of-concept'-studie, i de som randomiserats till vaccinet -HDACi-intervention jämfört med de som enbart får antiretroviral behandling.