Badania nad wirusową eliminacją zbiorników HIV (RIVER)

Projekt badania to dwuramienne, otwarte badanie z randomizacją. Kwalifikujący się uczestnicy są rekrutowani z dwóch kohort uczestników (kohorta I — niedawno zdiagnozowana lub kohorta II — wcześniej zdiagnozowana jako zarażona wirusem HIV). Wszyscy uczestnicy otrzymują kombinację ART (cART) na czas trwania fazy interwencyjnej badania (kohorta I: 42 tygodnie, kohorta II: 18 tygodni). U pacjentów spełniających kryteria randomizacji (kwalifikowalność oceniana w 22. tygodniu/badanie przesiewowe) uczestnicy będą kontynuować cART lub otrzymają interwencję składającą się z dwóch szczepionek przeciw HIV w odstępie 8 tygodni, a następnie 10 dawek HDACi, worinostatu, oprócz wózek. Stawiamy hipotezę, że szczepienie pierwotne i przypominające spowoduje wytworzenie CTL specyficznych dla wirusa HIV wywołanych przez szczepionkę, które rozpoznają aktywowane przez HDACi komórki rezerwuaru HIV i zniszczą je. Efektem netto będzie większe zmniejszenie rezerwuaru HIV zdefiniowanego jako całkowity DNA HIV w komórkach T CD4+ w cART+szczepionka+HDACi w porównaniu z samym cART. Nasza strategia całkowicie różni się od wcześniejszych podejść do szczepień terapeutycznych, które były w dużej mierze nieskuteczne. Immunologiczne primowanie konserwowanych białek HIV będzie napędzać rozpoznawanie przez limfocyty T CD8+ latentnie zakażonych komórek, które stały się immunogenne przez HDACi. Przewidujemy, że antygeny wirusowe eksprymowane przez komórki zakażone latentnie nie będą w stanie przystosować się do odpowiedzi immunologicznej lub uciec przed nią, ponieważ będą wyrażane bezpośrednio z chromosomalnego DNA, unikając etapów cyklu życiowego wirusa, które ułatwiają układ odpornościowy. dostosowanie. Wybraliśmy strategię szczepienia pierwotnego przypominającego z rekombinowanym adenowirusem szympansa z defektem replikacji i zmodyfikowanymi wektorami krowianki Ankara, niosącymi konserwatywne antygeny HIV; wykazano, że produkty te indukują wysokie miana limfocytów T CD8+ swoistych dla HIV. Ponadto szczepionki te będą napędzać odpowiedzi immunologiczne przeciwko konserwatywnym regionom wirusa, które mogą być dobrze zachowane u osób z PHI.

Pierwotna infekcja HIV (PHI) to wyjątkowy okres, w którym rezerwuar prowirusowy HIV jest mniejszy niż w chorobie przewlekłej, prawdopodobnie bardziej jednorodny niż w późnym stadium choroby, a zatem jest bardziej podatny na eliminację immunologiczną. Daje to możliwość zastosowania szczepionki do przekierowania swoistych dla wirusa HIV odpowiedzi immunologicznych na genetycznie wrażliwe regiony wirusowego proteomu. Immunizacja w PHI powinna skutkować silną odpowiedzią immunologiczną, ponieważ ART zainicjowana w PHI zachowuje funkcję CD4, a wczesna supresja wirusów za pośrednictwem ART ogranicza dywersyfikację wirusów, zmniejszając szansę na ucieczkę immunologiczną. Innym kluczowym powodem przeprowadzenia tego badania u pacjentów leczonych w PHI jest to, że u niektórych pacjentów wczesna, przedłużona ART rozpoczęta bardzo wcześnie w infekcji może wywołać stan remisji wirusowej, w którym terapię można przerwać bez nawrotu wiremii. Zostało to szczególnie odnotowane w kohorcie VISCONTI, w której „kontrolę po leczeniu” zidentyfikowano u 15,6% wybranych osób.

Dane z naszej grupy i innych wykazały, że chociaż następuje szybki spadek miar całkowitego DNA HIV po rozpoczęciu ART do 6 miesięcy po serokonwersji, to następnie utrzymuje się na stałym poziomie do około 2 lat po rozpoznaniu ostrej infekcji. Stąd randomizacja osób rozpoczynających natychmiastową ART w ostrym zakażeniu ma porównywalny poziom rezerwuarów HIV do tych, którzy rozpoczęli leczenie w podobnych ramach czasowych, ale pozostawali na terapii supresyjnej przez okres do 2 lat po rozpoczęciu. Ponadto, ponieważ pierwszorzędowy punkt końcowy projektu badania RIVER porównuje całkowite DNA HIV między dwoma ramionami od randomizacji do tygodni po randomizacji, 16 i 18 tygodni, kohorty I i II będą porównywalne.

Stawiamy hipotezę, że połączenie HDACi z immunizacją w PHI z supresją cART znacząco wpłynie na rezerwuar HIV.

1. Pacjenci w kohorcie I — niedawno zdiagnozowani otrzymają skojarzoną terapię przeciwretrowirusową zaprojektowaną w celu jak najszybszego zmniejszenia miana wirusa w osoczu, stąd uzasadnienie preferowanego włączenia raltegrawiru, inhibitora integrazy. Obie kohorty będą leczone w PHI, co może ograniczać wielkość rezerwuaru w porównaniu z osobami rozpoczynającymi ART w późniejszych stadiach zakażenia HIV. Kohorta II — wcześniej zdiagnozowani uczestnicy są poddawani badaniu przesiewowemu tak samo jak Kohorta I i otrzymują ART przez całe badanie. Schemat ART jest korzystnie kombinacją obejmującą raltegrawir, ponieważ hipotetycznie, jeśli worinostat indukuje wirusową transkrypcję, to inhibitor integrazy może chronić niezainfekowane komórki. Jednak nie ma dowodów na poparcie tej hipotezy, a kluczowym kryterium włączenia musi być kontynuacja schematu ART hamującego wirusy przez całe badanie.
2. Szczepienie pierwotne-przypominające ma na celu zwiększenie zdolności zabijania cytotoksycznych limfocytów T. Należy to podać przed HDACi, aby zainicjować i wzmocnić maksymalną odpowiedź limfocytów T specyficzną dla HIV w celu rozpoznania ekspresji aktywowanego antygenu wirusowego na komórkach rezerwuarowych.
3. HDACi ma na celu spowodowanie wirusowej transkrypcji z latentnie zainfekowanych komórek; aktywują rezerwuar i w obecności zwiększonej zdolności zabijania limfocytów T CD8+ powoduje zabijanie komórek poprzednio niosących utajony wirus, co prowadzi do dalszych redukcji rezerwuaru.

To dokładnie połączone podejście w leczonych PHI nigdy wcześniej nie było stosowane, przypuszczamy, że w tym badaniu „proof of concept” nastąpi 50% redukcja prowirusowego DNA („rezerwuaru”) u osób losowo przydzielonych do szczepionki -Interwencja HDACi w porównaniu z osobami otrzymującymi samą terapię przeciwretrowirusową.