Исследования в области эрадикации вирусных резервуаров ВИЧ (RIVER)

Дизайн исследования представляет собой открытое рандомизированное исследование с двумя группами. Приемлемые участники набираются из двух когорт участников (когорта I — недавно диагностированный или когорта II — ранее диагностированный ВИЧ). Все участники получают комбинированную АРТ (кАРТ) на протяжении интервенционной фазы исследования (когорта I: 42 недели, когорта II: 18 недель). У пациентов, отвечающих критериям рандомизации (приемлемость оценивается на 22-й неделе/скрининг), участники либо продолжат кАРТ, либо получат вмешательство, состоящее из двух вакцин против ВИЧ с интервалом в 8 недель, а затем 10 доз HDACi, вориностата, в дополнение к КОРЗИНА Мы предполагаем, что первичная ревакцинация приведет к образованию индуцированных вакциной ВИЧ-специфических ЦТЛ, которые будут распознавать HDACi-активированные клетки резервуара ВИЧ и разрушать их. Конечным эффектом будет большее сокращение резервуара ВИЧ, определяемого как общая ДНК ВИЧ в CD4+ Т-клетках, в группе cART+вакцина+HDACi по сравнению с монотерапией cART. Наша стратегия полностью отличается от предыдущих подходов к терапевтической вакцинации, которые были в основном безуспешными. Иммунологический прайминг к консервативным белкам ВИЧ будет способствовать распознаванию CD8+ Т-лимфоцитами латентно инфицированных клеток, которые становятся иммуногенными с помощью HDACi. Мы ожидаем, что вирусные антигены, экспрессируемые латентно инфицированными клетками, не смогут адаптироваться к иммунному ответу или ускользнуть от него, поскольку они будут экспрессироваться непосредственно из хромосомной ДНК, минуя этапы жизненного цикла вируса, которые способствуют иммунному иммунному ответу. приспособление. Мы выбрали стратегию первичной бустерной иммунизации с рекомбинантным дефектным по репликации аденовирусом шимпанзе и модифицированными векторами осповакцины Анкара, несущими консервативные антигены ВИЧ; было показано, что эти продукты индуцируют высокие титры ВИЧ-специфических CD8+ Т-клеток. Кроме того, эти вакцины будут стимулировать иммунный ответ против консервативных областей вируса, которые могут хорошо сохраняться у людей с PHI.

Первичная ВИЧ-инфекция (PHI) представляет собой уникальный период, когда провирусный резервуар ВИЧ меньше, чем при хроническом заболевании, он, вероятно, будет более однородным, чем при более поздних стадиях заболевания, и, следовательно, более восприимчив к иммунологической элиминации. Это дает возможность использовать вакцину для перенаправления иммунных реакций, специфичных для ВИЧ, на генетически хрупкие участки вирусного протеома. Иммунизация при PHI должна приводить к сильным иммунным ответам, поскольку АРТ, начатая при PHI, сохраняет функцию CD4, а ранняя АРТ-опосредованная вирусная супрессия ограничивает вирусную диверсификацию, снижая вероятность ускользания от иммунитета. Другая ключевая причина для проведения этого исследования у пациентов, получавших PHI, заключается в том, что у некоторых пациентов ранний устойчивый курс АРТ, начатый на очень ранней стадии инфекции, может вызвать состояние вирусной ремиссии, при котором терапию можно прекратить без какого-либо рецидива виремии. Это особенно заметно в когорте VISCONTI, в которой «контроль после лечения» был выявлен у 15,6% отобранных лиц.

Данные нашей и других групп показали, что, несмотря на быстрое снижение показателей общей ДНК ВИЧ после начала АРТ в течение 6 месяцев после сероконверсии, оно затем выходит на плато примерно через 2 года после постановки диагноза острой инфекции. Следовательно, рандомизированные лица, начинающие немедленную АРТ при острой инфекции, имеют сопоставимые уровни резервуаров ВИЧ с теми, кто начал лечение в те же сроки, но продолжал получать супрессивную терапию в течение 2 лет после начала. Кроме того, поскольку первичная конечная точка дизайна исследования RIVER сравнивает общую ДНК ВИЧ между двумя группами от рандомизации до 16-й и 18-й недель после рандомизации, когорты I и II будут сопоставимы.

Мы предполагаем, что комбинация HDACi с иммунизацией в PHI с подавлением кАРТ значительно повлияет на резервуар ВИЧ.

1. Пациенты в когорте I — с недавно диагностированным диагнозом будут получать комбинированную антиретровирусную терапию, предназначенную для максимально быстрого снижения вирусной нагрузки в плазме, что является обоснованием предпочтительного включения ралтегравира, ингибитора интегразы. Обе когорты будут получать лечение в PHI, что может ограничить размер резервуара по сравнению с людьми, начавшими АРТ на более поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Когорта II. Участники с ранее диагностированным заболеванием проходят скрининг так же, как и когорта I, и получают АРТ на протяжении всего исследования. Схема АРТ предпочтительно представляет собой комбинацию, которая включает ралтегравир, поскольку гипотетически, если вориностат индуцирует транскрипцию вируса, ингибитор интегразы может защитить неинфицированные клетки. Однако нет никаких доказательств, подтверждающих эту гипотезу, и ключевым критерием включения должно быть продолжение схемы АРТ, подавляющей вирус, на протяжении всего исследования.
2. Вакцинация с прайм-бустером предназначена для повышения способности к уничтожению цитотоксических Т-клеток. Его необходимо вводить перед HDACi, чтобы инициировать и усилить максимальный ВИЧ-специфический Т-клеточный ответ для распознавания экспрессии активированного вирусного антигена на клетках-резервуарах.
3. HDACi предназначен для того, чтобы вызывать транскрипцию вируса из латентно инфицированных клеток; активируют резервуар, и в присутствии повышенной способности к уничтожению CD8+ Т-клеток приводит к уничтожению клеток, ранее несших латентный вирус, что приводит к дальнейшему уменьшению резервуара.

Этот точный комбинированный подход в лечении PHI никогда ранее не использовался, мы предполагаем, что в этом «проверочном» исследовании будет 50% снижение провирусной ДНК («резервуар») у тех, кто был рандомизирован для вакцины. -Вмешательство HDACi по сравнению с теми, кто получает только антиретровирусную терапию.