Recherche sur l'éradication virale des réservoirs du VIH (RIVER)

La conception de l'étude est une étude randomisée ouverte à deux bras. Les participants éligibles sont recrutés à partir de deux cohortes de participants (Cohorte I - Récemment diagnostiqué ou Cohorte II - Déjà diagnostiqué avec le VIH). Tous les participants reçoivent un TAR combiné (cART) pendant la durée de la phase d'intervention de l'étude (Cohorte I : 42 semaines, Cohorte II : 18 semaines). Chez les patients répondant aux critères de randomisation (éligibilité évaluée à la semaine 22/dépistage), les participants continueront soit le cART, soit recevront une intervention consistant en deux vaccins anti-VIH séparés de 8 semaines suivis de 10 doses de HDACi, vorinostat, en plus de Chariot. Nous émettons l'hypothèse que la vaccination prime-rappel entraînera la génération de CTL spécifiques du VIH induits par le vaccin qui reconnaîtront les cellules activées par HDACi du réservoir du VIH et les détruiront. L'effet net sera une plus grande réduction du réservoir de VIH défini comme l'ADN total du VIH dans les lymphocytes T CD4+ dans le cART+vaccin+HDACi par rapport au cART seul. Notre stratégie est entièrement différente des approches de vaccination thérapeutique précédentes qui ont été largement infructueuses. L'amorçage immunologique aux protéines conservées du VIH entraînera la reconnaissance par les lymphocytes T CD8 + des cellules infectées de manière latente rendues immunogènes par HDACi. Nous prévoyons que les antigènes viraux exprimés par des cellules infectées de manière latente seront incapables de s'adapter à la réponse immunitaire ou de s'en échapper car ils seront exprimés directement à partir de l'ADN chromosomique, en évitant les étapes du cycle de vie viral qui facilitent la réponse immunitaire. adaptation. Nous avons choisi une stratégie d'immunisation prime-boost avec des adénovirus de chimpanzé recombinants à réplication défectueuse et des vecteurs Ankara modifiés de la vaccine, portant des antigènes conservés du VIH ; il a été démontré que ces produits induisent des titres élevés de lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH. De plus, ces vaccins entraîneront des réponses immunitaires contre les régions conservées du virus qui peuvent être bien préservées chez les personnes atteintes de PHI.

L'infection primaire par le VIH (PHI) est une période unique où le réservoir proviral du VIH est plus petit que dans les maladies chroniques, est susceptible d'être plus homogène que dans les stades avancés de la maladie et est donc plus susceptible d'être éliminé par voie immunologique. Cela offre la possibilité d'utiliser un vaccin pour rediriger les réponses immunitaires spécifiques au VIH vers des régions génétiquement fragiles du protéome viral. L'immunisation en PHI devrait entraîner des réponses immunitaires puissantes car le TAR initié en PHI préserve la fonction CD4 et la suppression virale précoce médiée par le TAR limite la diversification virale, réduisant ainsi le risque d'évasion immunitaire. L'autre raison clé pour mener cet essai chez des patients traités en AMP est que, chez certains patients, un traitement précoce et soutenu du TAR commencé très tôt dans l'infection peut induire un état de rémission virale dans lequel le traitement peut être arrêté sans aucune virémie de rebond. Cela a notamment été rapporté dans la cohorte VISCONTI dans laquelle un « contrôle post-traitement » a été identifié chez 15,6 % des individus sélectionnés.

Les données de notre groupe et d'autres ont montré que, bien qu'il y ait une baisse rapide des mesures de l'ADN total du VIH après le début du TAR jusqu'à 6 mois après la séroconversion, cela se stabilise ensuite jusqu'à environ 2 ans après le diagnostic d'infection aiguë. Par conséquent, la randomisation des personnes qui commencent un TAR immédiat dans une infection aiguë ont des niveaux de réservoirs de VIH comparables à ceux qui ont commencé un traitement dans un délai similaire, mais qui sont restés sous traitement suppressif jusqu'à 2 ans après le début. De plus, étant donné que le critère d'évaluation principal de la conception de l'étude RIVER compare l'ADN total du VIH entre les deux bras de la randomisation aux semaines post-randomisation 16 et 18, les cohortes I et II seront comparables.

Nous émettons l'hypothèse que la combinaison de HDACi avec l'immunisation dans les PHI supprimés par cART aura un impact significatif sur le réservoir du VIH.

1. Les patients de la cohorte I - récemment diagnostiqués recevront une thérapie antirétrovirale combinée conçue pour réduire la charge virale plasmatique aussi rapidement que possible, d'où la justification de l'inclusion préférée du raltégravir, un inhibiteur de l'intégrase. Les deux cohortes auront été traitées en PHI, ce qui peut limiter la taille du réservoir par rapport aux personnes commençant un TAR à des stades avancés de l'infection par le VIH. Cohorte II - Les participants précédemment diagnostiqués sont dépistés de la même manière que la cohorte I et sont maintenus sous TAR tout au long de l'étude. Le régime ART est de préférence une combinaison qui comprend du raltégravir, car hypothétiquement, si le vorinostat induit la transcription virale, un inhibiteur de l'intégrase peut protéger les cellules non infectées. Cependant, il n'y a aucune preuve pour étayer cette hypothèse et les critères d'inclusion clés doivent être la poursuite d'un traitement antiviral antiviral tout au long de l'étude.
2. La vaccination prime-rappel est conçue pour améliorer la capacité de destruction des lymphocytes T cytotoxiques. Celui-ci doit être administré avant l'HDACi afin d'amorcer et de stimuler une réponse maximale des lymphocytes T spécifiques au VIH pour reconnaître l'expression de l'antigène viral activé sur les cellules réservoirs.
3. Le HDACi est conçu pour provoquer la transcription virale à partir de cellules infectées de manière latente ; activent le réservoir et, en présence de la capacité de destruction accrue des lymphocytes T CD8+, entraînent la destruction des cellules hébergeant auparavant le virus latent, entraînant de nouvelles réductions du réservoir.

Cette approche combinée exacte dans les PHI traités n'a jamais été utilisée auparavant, nous supposons qu'il y aura une réduction de 50 % de l'ADN proviral (le « réservoir »), dans cette étude de « preuve de concept », chez ceux randomisés pour recevoir le vaccin -Intervention HDACi par rapport à ceux recevant un traitement antirétroviral seul.